亮点
– 喉鳞状细胞癌和下咽鳞状细胞癌对男性的影响明显更大，可能与激素因素有关。
– 使用5α-还原酶抑制剂（5α-reductase inhibitors，5-ARIs）抑制睾酮转化，与上述癌症风险降低17%相关。
– 这项基于人群的大型队列研究对关键生活方式和代谢混杂因素进行了校正，进一步支持睾酮在肿瘤发生中的作用。
– 研究结果可能影响高风险男性人群在预防策略中对激素调节的考虑。
背景
喉鳞状细胞癌和下咽鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SC）起源于喉和下咽上皮衬里的恶性肿瘤。这两类癌症在发病率上呈现明显的男性优势，通常归因于烟草和酒精等危险因素暴露差异。然而，男性偏高的发病率也提示其中可能存在涉及性激素的生物学因素。睾酮是男性的主要雄激素，经5α-还原酶代谢为二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），后者是更强效的雄激素。尽管烟草和酒精仍是主要可干预危险因素，但雄激素在这些癌症发生和进展中的作用仍研究不足。阐明这一关系有助于发现新的预防或治疗途径。
研究设计
这项观察性、基于人群的队列研究利用了瑞典处方药与健康队列（Swedish Prescribed Drugs and Health Cohort）的数据，时间范围为2005年7月1日至2022年12月31日，随访截至2023年12月31日。研究纳入在2年内至少接受过2次5α-还原酶抑制剂（5-ARIs）配药的男性，这类药物通常用于治疗良性前列腺增生，反映了通过减少向DHT转化而实现的持续性睾酮抑制。
5-ARI使用者（n=253,010）与1,265,050名未使用5-ARI、在年龄和日期上匹配的对照男性进行比较。主要结局为新诊断喉或下咽鳞状细胞癌的发病情况。采用多变量Cox比例风险模型估计关联，并对以下主要潜在混杂因素进行调整：酒精过量摄入、吸烟、高血压、高脂血症和糖尿病。
主要发现
参与者中位年龄为74岁（四分位距［IQR］，67–80岁）。5-ARI使用者的中位随访时间为5.8年，未使用者为4.7年。在此期间，215例（0.1%）5-ARI使用者和1131例（0.1%）未使用者发生了喉或下咽鳞状细胞癌。
关键的是，在校正混杂变量后，5-ARI使用与这些癌症的相对风险降低17%且具有统计学显著性相关（调整后风险比［HR］0.83，95%置信区间［CI］0.72–0.96）。这提示抑制睾酮通路可能具有保护作用。
在该研究背景下，未报告与5-ARI使用相关的新发或意外安全性问题。
专家点评
这项研究为“雄激素参与男性喉鳞状细胞癌和下咽鳞状细胞癌的发生或促进”这一假说提供了较为稳健的流行病学证据。在大型全国性队列中，将5-ARI用作DHT活性降低的间接标志，进一步增强了睾酮及其代谢产物影响这些肿瘤男性优势的生物学合理性。
不过，仍不能完全排除残余混杂，尤其是吸烟和饮酒等重要致癌驱动因素。研究虽已对这些暴露进行调整，但受注册数据库数据固有限制，其测量可能存在局限。
机制层面研究提示，鳞状上皮细胞中的雄激素受体表达可能促进致癌过程。抑制DHT合成或可减少增殖信号通路，从而降低致癌风险。仍需进一步分子研究以探讨这些机制。
从临床角度看，这项研究提示可考虑将激素调节作为补充性预防策略。若要改变临床实践，还需要随机试验来明确因果关系和安全性。
结论
Gottlieb-Vedi及其同事开展的这项基于人群的队列研究表明，经由5α-还原酶抑制剂抑制睾酮，与男性喉鳞状细胞癌和下咽鳞状细胞癌的相对风险降低相关。这些发现支持雄激素在这些肿瘤病因学及其男性优势中具有部分作用。
尽管结果具有前景，但仍需进一步机制研究和前瞻性临床试验，以评估雄激素通路调节在头颈肿瘤学中的治疗意义。与此同时，临床医生仍应继续重点关注已确立的危险因素管理，包括戒烟和控制饮酒，作为主要预防措施。
资金来源与ClinicalTrials.gov
原始研究由瑞典科研资助支持，具体见原文发表信息。该观察性队列研究未关联临床试验注册信息。
参考文献
1. Gottlieb-Vedi E, Santoni G, Hammarstedt-Nordenvall L, Xie SH, Lagergren J. Testosterone Inhibition and Risk of Laryngeal and Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma in Men. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026 Oct 1;PMID: 42821291.
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