要点提示
- 在标准微生物学检查基础上增加宏基因组下一代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），并未显著改善脓毒症发生后28天的主要 DOOR/RADAR 评分。
- 次要终点显示，mNGS 带来具有临床意义的获益，包括机械通气时间缩短以及休克更快缓解。
- 接受 mNGS 引导诊断的患者，在脓毒症后90天的健康相关生活质量得到改善。
- 在增加 mNGS 诊断后，180天内医疗费用未见增加。
研究背景
脓毒症和脓毒性休克仍是全球危重症的重要病因，其特征为宿主对感染的失调性反应，可导致危及生命的器官功能障碍。尽早、准确识别致病病原体，对于指导靶向抗菌治疗、改善预后以及减少抗生素过度使用至关重要。标准微生物培养虽然是诊断的核心，但常存在结果滞后和敏感性有限的问题，尤其是在培养阴性脓毒症情境下更为明显。基于下一代测序（next-generation sequencing，NGS）的临床宏基因组学可通过对血液样本中的游离微生物 DNA 进行测序来检测病原体，因而有望比传统方法更快速地发现更广泛的病原体。然而，mNGS 是否能够转化为更好的临床结局和更高的成本效益，证据仍然有限。DigiSep 试验正是针对这一空白，评估辅助性 mNGS 诊断是否会影响重症脓毒症患者的临床结局、医疗费用及健康相关生活质量。
研究设计
DigiSep 试验是一项随机、对照、开放标签、干预性、多中心研究，在德国24家重症监护病房开展。共纳入389例成人脓毒症或脓毒性休克患者。患者被随机分为两组：200例在标准治疗微生物学检测基础上接受 mNGS 诊断（干预组），189例仅接受标准治疗微生物学检测（对照组）。主要终点为脓毒症发生后28天时的结局期望排序/按抗生素风险持续时间调整的反应（Desirability of Outcome Ranking/Response Adjusted for Duration of Antibiotic Risk，DOOR/RADAR）评分。次要终点包括机械通气持续时间、休克缓解时间、90天时采用 EQ-5D-5L 量表评估的健康相关生活质量，以及180天内医疗费用（仅限于可获得理赔数据的部分患者）。
主要结果
主要终点
研究结果显示，在脓毒症发生后28天时，mNGS 并未使主要 DOOR/RADAR 评分出现统计学显著改善：干预组平均评分为3.21 ± 1.54，对照组为3.49 ± 1.51（差值的95% CI：−0.58 至 0.03）。这表明，按照这一整合临床结局与抗生素暴露时长的复合终点，基于 mNGS 的诊断并未显著改变总体短期临床结局。
次要终点
不过，若干重要次要结局更有利于 mNGS 组。机械通气持续时间显著缩短，干预组平均为6.6 ± 9.4天，对照组为9.3 ± 10.6天（差值的95% CI：−5.03 至 −0.34）。同样，接受 mNGS 诊断的患者休克缓解更快（6.9 ± 7.4天），而对照组为8.8 ± 8.5天（95% CI：−3.75 至 −0.04）。这两个结局均是反映重症监护病房恢复情况的临床上有意义指标。
在90天时，采用 EQ-5D-5L 工具测量的健康相关生活质量在干预组显著更高（平均0.312 ± 0.386），而对照组为0.208 ± 0.373（p = 0.047），提示以患者为中心的结局具有持续获益。
医疗费用
在预先设定的、具有医疗理赔数据的亚组中（约占受试者三分之一），180天内总医疗费用组间差异无统计学意义，提示尽管增加了检测，mNGS 诊断并未增加医疗支出。
专家点评
DigiSep 试验是针对 mNGS 在脓毒症管理中临床价值所开展的规模较大的随机研究之一。复合主要终点未见统计学显著改善，凸显了在异质性患者群体中证明获益的复杂性，以及将新型诊断技术整合进既有临床路径所面临的挑战。机械通气时间和休克缓解等次要终点的改善，提示 mNGS 促成的更快速或更精准病原体检测可能带来潜在生理获益。
更早识别致病病原体，可能有助于更早优化抗菌治疗、减少广谱抗生素使用，并由此改善器官功能与恢复。3个月时健康相关生活质量的提高进一步支持了这一解释，但明确的因果路径仍有待阐明。
本研究的局限性包括开放标签设计以及并非所有受试者均有完整费用数据。此外，mNGS 结果的获取时机及其在治疗决策中的临床整合方式未被充分详细描述，这可能影响疗效。仍需进一步研究以明确最佳工作流程、不同医疗场景下的成本效益，以及最可能受益的患者亚群。
结论
DigiSep 随机对照试验表明，尽管作为脓毒症辅助诊断的 mNGS 未能显著改善28天复合 DOOR/RADAR 评分，但其与机械通气时间缩短、休克更快缓解以及90天生活质量改善相关，且未增加医疗费用。这些探索性结果支持 mNGS 在复杂脓毒症救治中的潜在临床价值，并为在重症监护场景中进一步研究和优化宏基因组诊断整合提供了依据。
资金支持与注册信息
本研究由德国创新基金资助。临床试验注册信息：ClinicalTrials.gov 编号 NCT04571801，注册日期为2020年8月25日。
参考文献
1. Brenner T, Skarabis A, Schaller SJ, et al. Effects of a clinical metagenomics intervention on clinical outcomes, healthcare costs, and health-related quality of life in patients with sepsis or septic shock: results of the randomized-controlled DigiSep trial. Intensive Care Med. 2026 Jun 30. PMID: 42377463.
2. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Assessment of clinical criteria for sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):762-774.
3. Salzberg SL. Next-generation sequencing and pathogen discovery. Nat Biotechnol. 2016;34(5):462-469.
4. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22(7):707-710.
