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No Comments慢性B型肝炎ウイルス（Hepatitis B Virus, HBV）感染は、世界で推定2億9600万人に影響を及ぼしており、肝硬変および肝細胞癌（HCC）の主要な原因である。慢性HBV感染の自然経過には複数の免疫学的病期が存在し、その中でも免疫寛容（IT）期は、持続的なB型肝炎e抗原（Hepatitis B e Antigen, HBeAg）陽性、高いウイルス複製、ならびに生化学的・組織学的な肝障害が最小限であることを特徴とする。従来、このIT期は、とくに若年で周産期感染した患者に多く認められ、炎症および線維化が軽度であることから、抗ウイルス治療の必要性は限定的で、良性の病期と考えられてきた。しかし、これらの患者を厳密に経過観察すべきか、あるいは活動性肝疾患および合併症への進展を防ぐために早期治療すべきかについては、なお議論が続いている。
厳密にIT期と定義された患者の自然経過を明らかにすることは、エビデンスに基づく管理指針の策定と患者転帰の最適化において極めて重要である。RADICAL consortiumは、IT期から免疫活性（IA）病態への移行リスク、線維化進行の可能性、およびHCC発生を評価するため、多施設国際共同研究を実施した。
本研究には、複数の国際施設から登録された慢性B型肝炎単独感染のIT患者951例が含まれた。IT期の組入れ基準は厳格であり、(1) 持続的HBeAg陽性、(2) ALT ≤40 U/L、(3) HBV DNA >7 log10 IU/mL、(4) ベースライン後1年以内に肝線維化がF0–F1であること、の4項目を満たしていた。年齢中央値は33歳、男性は40％、追跡期間中央値は13年であった。
主要評価項目は以下のとおりであった。
– ALT ≥50 U/Lで定義されるIA病態への移行
– 有意な肝線維化（≥F2）への進展
– 肝細胞癌（HCC）の発生
本研究では5年、10年、15年における累積発生確率を評価し、さらに正常範囲内のベースラインALT値が疾患進行リスクに及ぼす影響についてサブ解析を行った。
RADICAL consortiumの結果は、IT期が従来考えられていたほど良性ではないことを示した。
1. 免疫活性病態への移行率は高率
– ITからIA病態への移行確率は5年で51％、10年で67％、15年で72％であった。
– とくに、高正常域のALT値（20–30 U/L および >30 U/L）を示す患者は、低いALT値（<20 U/L）の患者と比べてIA移行リスクが有意に高く、subdistribution hazard ratio（sHR）はそれぞれ1.744および3.130であり、いずれも統計学的に有意であった（p<0.001）。
2. 有意な線維化進行のリスクは低い
– IAへの移行が頻繁であったにもかかわらず、有意な線維化（≥F2）への進展は長期的にみて低率であり、15年でのリスクは6.3％にとどまった。
– これは、生化学的活動性は上昇しても、この期間においては高度な線維化障害が生じることは比較的少ないことを示唆する。
3. 肝細胞癌のリスクは最小限
– 15年累積HCC発生率は1.1％と低く、明確に定義されたIT期における腫瘍形成リスクが比較的低いことを裏づけた。
4. 高正常域ALTの意義
– 高正常域ALTで層別化すると、IT患者内に高リスクの亜集団が存在することが明らかとなった。すなわち、正常上限付近のALT値は、肝臓が完全に休止していることを必ずしも反映しない可能性がある。
本研究は、慢性HBV感染における免疫寛容期が一律に良性であるわけではないことを示す強力なエビデンスを提供している。IT患者を厳格かつ標準化された基準で定義し、多様な集団にわたる長期追跡を行った点は、結果の信頼性および世界的な適用可能性を高めている。
データは、従来のALTカットオフ値に依存することが、炎症活動性および免疫活性化リスクを過小評価しうることを示唆する。重要なのは、正常範囲内でのALT動態をIA進展の予測バイオマーカーとして取り入れた、より精緻な臨床サーベイランス戦略の必要性を支持している点である。
現在の国際ガイドラインでは、IT期における経過観察と抗ウイルス治療の推奨は一様ではなく、多くの場合、リスクが低いと判断されることから治療は先送りされている。RADICAL consortiumの結果は、より詳細なリスク層別化の必要性を示しており、高正常域ALTを示す患者やIAの早期兆候を有する患者では、進展および肝障害を未然に防ぐため、より緊密なモニタリングまたは早期の抗ウイルス介入が有益である可能性がある。
限界として、線維化評価法のばらつきや、疾患自然史に影響するすべての交絡因子を十分に統制できていない可能性が挙げられる。しかし、大規模コホートと長期追跡により、これらの懸念は一定程度軽減されている。今後は、移行リスクに関与する宿主因子・ウイルス因子のさらなる研究、および高リスクIT患者を対象とした早期治療の臨床試験が必要である。
要するに、厳密に定義された免疫寛容期の慢性B型肝炎患者では、5～15年の経過で免疫活性病態へ移行するリスクが相当程度認められ、とくにALTが正常範囲上限に近い場合にその傾向が強かった。有意な線維化およびHCCへの進展は低いものの、免疫活性化の頻度が高いことは、免疫寛容期を一様に良性とみなす長年の認識に再検討を迫る。
日常診療では、ALTのより頻回なモニタリングを組み込み、とくに高正常域値を示す患者では、長期転帰改善のために早期抗ウイルス治療の可能性を考慮すべきである。これらの所見は、個別化HBV診療に向けた重要なエビデンスを提供し、現行の理解およびガイドライン推奨の間に存在する大きなギャップを埋めるものである。
RADICAL consortiumの研究は、世界を代表する肝臓病研究センターによって実施された。抄録内では資金提供 स्रोतに関する詳細は示されていない。臨床試験登録番号の記載もなかった。
1. van Velsen LM, Choi WM, Kilany M, et al. High rates of transition to immune active disease in a cohort of strictly defined immune tolerant patients with chronic hepatitis B: results from the RADICAL consortium. Gut. 2026 Sep 18. PMID: 42760116.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
3. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.
4. Kim GA, Lim YS. When and whom to treat during the immune tolerant phase of chronic hepatitis B virus infection? Gut Liver. 2020 May;14(3):350-357.
5. Cho Y, Kim JH, Jun BG, et al. High-normal ALT level as a predictor of liver disease progression in patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2022 Jan;29(1):14-22.
These references provide additional clinical context and guideline recommendations relevant to the management of chronic HBV during the IT phase.
