要点提示
- COMBINE 4是一项为期40周的大型3b期临床试验，结果显示：在口服药控制不佳且既往未使用胰岛素的2型糖尿病成人中，每周一次IcoSema（基础胰岛素icodec联合semaglutide）在降低HbA1c和减轻体重方面，优于每日一次甘精胰岛素U100。
- 与甘精胰岛素U100相比，IcoSema治疗的临床显著低血糖或严重低血糖发生率显著更低，提示其在强化治疗中的安全性更佳。
- 补充性的ONWARDS研究已证实，每周一次基础胰岛素icodec单药在既往未使用胰岛素者及基础-餐时胰岛素方案人群中均具有良好的疗效与安全性，且患者治疗满意度更高，血糖控制指标可与每日基础胰岛素相当或更优。
- 真实世界数据补充分析及持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）分析进一步印证了上述结果，支持icodec及其联合方案作为简化胰岛素治疗、提高2型糖尿病依从性的有前景选择。
背景
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一项全球性健康挑战，往往需要逐步强化治疗以维持血糖控制并预防并发症。阶梯式治疗通常从生活方式干预和口服降糖药开始；当血糖目标仍未达标时，再启动基础胰岛素。然而，基础胰岛素的启用常受限于对低血糖风险、体重增加以及每日注射带来依从性负担的担忧。
各类指南均建议将基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）联合应用，以发挥互补机制：胰岛素改善空腹血糖，GLP-1RAs降低餐后血糖和体重，同时减轻低血糖风险并有助于心血管安全性。该联合方案通常可带来更好的疗效和患者结局。
IcoSema是一种新型每周一次固定比例复方制剂，由基础胰岛素icodec——一种超长效基础胰岛素类似物——与semaglutide组成，后者是一种强效GLP-1受体激动剂。其每周给药设计旨在减少注射负担，同时优化疗效与安全性。COMBINE 4旨在比较该联合方案与每日甘精胰岛素U100在已接受口服降糖药但控制欠佳、且既往未使用胰岛素的成人中的临床获益。
核心内容
COMBINE 4试验设计与结果
COMBINE 4是一项在97个研究中心、9个国家开展的为期40周、开放标签、以目标为导向、随机分配的3b期临床试验。研究共纳入485例成人患者（中位年龄58岁；HbA1c≥8.0%），均为口服药控制不佳的T2DM患者，并按1:1随机分配至每周一次IcoSema组或每日一次甘精胰岛素U100组。剂量滴定目标为空腹血糖3.9—5.0 mmol/L（70—90 mg/dL）。
该试验的共同主要终点为第40周时HbA1c和体重较基线的变化。安全性监测包括低血糖事件和不良事件。
结果显示，IcoSema在血糖控制方面显著优于甘精胰岛素U100：HbA1c平均降幅分别为-3.32%和-2.44%（估计治疗差值［estimated treatment difference, ETD］-0.88%；95% CI -1.12至-0.63；p<0.001）。体重结局同样更有利于IcoSema组：其平均体重下降0.79 kg，而甘精胰岛素U100组平均体重增加3.81 kg（ETD -4.61 kg；95% CI -5.46至-3.75；p<0.001）。
临床显著低血糖或严重低血糖在IcoSema组发生率显著更低（每人年0.29次 vs 0.59次；发生率比0.56；95% CI 0.32至0.97；p=0.04）。胃肠道不良反应是IcoSema组最常见的不良事件。
相关证据：icodec及其联合方案
ONWARDS项目的多项试验进一步探讨了IcoSema中的基础胰岛素成分icodec。ONWARDS 1（78周）比较了每周一次icodec与每日一次甘精胰岛素U100在既往未使用胰岛素的T2DM患者中的应用，证实其在HbA1c降低方面不仅非劣且优于对照（-1.55% vs -1.35%；ETD -0.19%；p=0.02），同时目标血糖范围内时间比例更高（72% vs 67%；p<0.001），且低血糖风险较低。
类似地，ONWARDS 4评估了从基础-餐时胰岛素方案转换至每周一次icodec的可行性，结果显示在维持血糖控制的同时减少了注射次数，且未增加低血糖风险。ONWARDS 10则表明，在无需初始负荷剂量的情况下简化转换至每周一次icodec仍可维持血糖疗效。
ONWARDS 2和5的患者报告结局显示，与每日基础胰岛素类似物相比，每周一次icodec可显著提高治疗满意度和偏好度，这直接回应了依从性与生活质量方面的担忧。
ONWARDS各项试验中的持续葡萄糖监测分析显示，与每日基础胰岛素相比，每周一次icodec在目标范围内时间、超出范围时间以及低血糖持续时间方面表现一致或更优。
来自其他GLP-1RA 3期试验的补充汇总分析（例如orforglipron、semaglutide）进一步支持GLP-1RAs与基础胰岛素联用的肝脏安全性和心血管获益，这与IcoSema的临床效应在机制上相一致。
比较疗效与安全性：IcoSema与其他治疗方案
与单用基础胰岛素相比，IcoSema的每周一次联合方案在血糖控制和体重管理方面带来了具有临床意义的改善。这些获益与治疗方案中加入GLP-1RA的已知优势一致。
除COMBINE 4外，替尔泊肽（tirzepatide，一种GIP和GLP-1受体激动剂）已显示出更显著的降糖和减重效果。尽管tirzepatide是不同的分子，但这些数据总体上支持以肠促胰素为基础的联合方案作为基础胰岛素治疗的有效补充。
IcoSema较低的低血糖风险尤为重要，因为胰岛素传统上具有较高的低血糖相关风险；这有助于提升患者安全性，并降低基层医疗中启动胰岛素治疗的门槛。
专家评论
COMBINE 4试验是一项具有里程碑意义的后期临床评价，支持IcoSema作为每周一次治疗选择，相较标准每日基础胰岛素甘精胰岛素U100，可显著改善血糖控制、降低体重并减少低血糖风险。基础胰岛素icodec与semaglutide的联合应用，能够有效整合互补的降糖机制：持续的基础胰岛素覆盖与强效肠促胰素受体激活。
IcoSema的每周给药方案解决了提升依从性的一个关键未满足需求，尤其是在现实世界中，每日胰岛素注射会影响患者持续用药与治疗满意度。ONWARDS试验数据进一步证实，基于icodec的方案有望在不同临床情境下简化胰岛素治疗，包括基础-餐时胰岛素方案。
安全性分析，包括胃肠道耐受性和低血糖发生率，令人安心，并与GLP-1RA类药物的既往安全性特征及icodec此前数据一致。与甘精胰岛素U100相比，IcoSema观察到的较低低血糖发生率，与部分ONWARDS数据中icodec单药相较每日基础胰岛素对照略有增加临床显著低血糖的结果形成对照；这提示GLP-1RA成分在联合使用时可能有助于减轻相对低血糖风险。
研究局限性包括开放标签设计，可能引入偏倚；此外，与慢性疾病长期治疗相比，研究持续时间相对较短。后续更长期的数据及真实世界有效性研究，对于确认其持续获益与安全性至关重要。
总体而言，IcoSema与当前指南建议高度一致，即通过GLP-1RA与基础胰岛素的联合起始或早期强化治疗，优化2型糖尿病管理并尽量减少不良结局。
结论
COMBINE 4有力证明：对于口服治疗控制不佳且既往未使用胰岛素的2型糖尿病成人，每周一次IcoSema——由基础胰岛素icodec与GLP-1RA semaglutide组成——相较每日一次甘精胰岛素U100，可提供更优的血糖控制、更有效的体重下降以及更低的低血糖风险。这在不牺牲疗效或安全性的前提下，扩展了胰岛素强化治疗的选择，并简化了治疗流程。
ONWARDS临床项目的平行证据支持icodec作为每周一次给药基础胰岛素的核心价值。患者报告结局显示，基于icodec的方案在便利性和依从性方面更具优势，解决了胰岛素治疗中的关键障碍。
未来研究应评估更长期的心血管结局、真实世界依从性以及成本效益。不过，现有数据已使IcoSema和icodec在基础胰岛素治疗模式中具备变革性潜力，并有望改善2型糖尿病患者中心化结局。
参考文献
- Ji L, Benamar M, Mohan V, et al. Once-weekly IcoSema versus once-daily insulin glargine U100 in type 2 diabetes management (COMBINE 4): an open-label, multicentre, treat-to-target, randomised, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Aug 13. PMID: 42594928.
- Heller SR, Heise T, Mathieu C, et al. Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. N Engl J Med. 2023;389(4):297-308. PMID: 37356066.
- Rodriguez Garcia JJ, et al. Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin glargine U100 in basal-bolus insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 4): a phase 3a trial. Lancet. 2023 Jun 10;401(10392):1929-1940. PMID: 37156252.
- Kapitza C, Heise T, Umpierrez G. A paradigm shift in diabetes care: clinical implications of once-weekly insulin icodec. Ann Med Surg (Lond). 2026;88:3787-3790. PMID: 42254168.
- Filion KB, et al. Simplified Switching to Once-Weekly Insulin Icodec Without an Initial One-Time Additional Dose Versus Once-Daily Insulin Glargine U100 in Basal Insulin-Treated Type 2 Diabetes (ONWARDS 10): A Randomised Controlled Trial. Diabetes Obes Metab. 2026 Sep;28(9):7791-7801. PMID: 42168822.
- Koehler M, et al. Continuous Glucose Monitoring-Based Metrics and the Duration of Hypoglycemia Events with Once-Weekly Insulin Icodec versus Once-Daily Insulin Glargine U100 in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: ONWARDS 1 Trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Nov;12(11):799-810. PMID: 39374601.
- Kahkoska AR, et al. Patient-Reported Outcomes in People with Type 2 Diabetes Receiving Tirzepatide in the SURPASS Clinical Trial Programme. Diabetes Ther. 2023 Nov;14(11):1833-1852. PMID: 37526908.
- Sčekic MK, et al. Hepatic Safety of Orforglipron in Adults With Obesity or Overweight and/or Type 2 Diabetes: A Pooled Analysis of the Orforglipron Phase 3 Clinical Trials. Diabetes Obes Metab. 2026 Sep;28(9):8347-8358. PMID: 42338042.