研究要点
- 研究评估了可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激剂维利西呱（Vericiguat）在无阻塞性冠状动脉疾病（angina with no obstructive coronary artery disease，ANOCA）患者冠状动脉痉挛中的治疗作用。
- ViVA 双盲、安慰剂对照、随机交叉试验显示，与安慰剂相比，维利西呱对外周血管舒张功能或心绞痛症状的改善均无显著差异。
- 在 10 周治疗期间，维利西呱总体耐受性良好，未观察到严重不良事件或具有临床意义的实验室异常。
- 仍需更大样本、更长期的研究，以明确维利西呱在该类患者冠状动脉痉挛管理中的作用。
研究背景
冠状动脉痉挛是一种病理生理状态，其特征为冠状动脉平滑肌高反应性及内皮功能障碍，可导致心外膜冠状动脉或微血管冠状血管收缩。该病常见于出现心绞痛但无阻塞性冠状动脉疾病（ANOCA）的患者。由于血管造影无法发现固定性病变，这一临床综合征在诊断和管理上均较为复杂。其基础内皮功能障碍会扰乱一氧化氮（nitric oxide，NO）信号传导级联反应；该通路通常通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）并随后促进环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）生成来发挥血管舒张作用。
维利西呱是一种新型 sGC 刺激剂，旨在提高 sGC 对内源性一氧化氮的敏感性，从而恢复 cGMP 介导的血管舒张作用。研究者推测，其疗效也可能扩展至冠状动脉痉挛，从而缓解 ANOCA 患者的心绞痛症状并改善内皮功能。
研究设计
ViVA（Vericiguat in Vasospastic Angina）试验是一项双盲、安慰剂对照、随机交叉临床研究。共纳入 57 例经诊断存在心外膜和/或微血管冠状动脉痉挛的患者。受试者以中年为主（年龄中位数 55 岁），且以女性居多（77%），与 ANOCA 的已知流行病学特征一致。
受试者按 1:1 比例分配为先接受维利西呱后接受安慰剂，或先接受安慰剂后接受维利西呱；每个治疗阶段持续 10 周。该交叉设计使每位患者均可作为自身对照，从而提高检出治疗效应的敏感性。
主要功能学终点为在乙酰胆碱离子导入过程中采用激光散斑对比成像（laser speckle contrast imaging，LSCI）测得的外周血管舒张功能，这是一种用于评估内皮依赖性微血管反应的无创技术。主要临床终点为经验证的 ORBITA-app 记录的每日心绞痛发作频率差异，用于捕捉实时患者报告结局。
主要结果
试验的主要功能学终点显示，与安慰剂相比，维利西呱对外周血管舒张功能无统计学显著改善。曲线下面积（area under the curve，AUC）的干预效应估计值为 -1221 APU•s（95% CI，-4237 至 1796；p=0.42），提示其对内皮依赖性血管舒张无获益。
在症状方面，末次观察日心绞痛发作减少的比值比显示出偏向安慰剂的趋势（OR 0.84；95% 可信区间 0.65 至 1.04），但未达到预设疗效或有害性阈值。70 天累积期间的每日心绞痛发作次数及无心绞痛日数，在维利西呱与安慰剂治疗阶段之间基本相当。
在安全性方面，维利西呱总体耐受性良好。患者可出现与血管舒张药效学一致的轻度血压下降，但未见归因于该药的严重不良事件。实验室监测未发现具有临床意义的异常，支持其在短期治疗中的良好风险特征。
专家点评
这项设计严谨的试验为理解 ANOCA 患者冠状动脉痉挛的机制复杂性及治疗复杂性提供了重要线索。尽管增强 sGC 信号以恢复血管舒张在生物学上具有合理性，但维利西呱未显示临床获益，凸显了此类患者心绞痛的多因素本质。内皮功能障碍不仅涉及一氧化氮通路，还可能包括炎症、氧化应激及自主神经因素，而单纯 sGC 刺激未必能够解决这些问题。
该研究的交叉设计以及客观的微血管评估是其优势，但局限性包括样本量相对较小和治疗时间较短，这可能限制了检出维利西呱细微或延迟效应的能力。此外，采用乙酰胆碱离子导入测得的外周血管舒张功能，可能无法完全反映冠状动脉内皮生理，也未必能直接转化为症状改善。
当前冠状动脉痉挛管理指南仍主要依赖钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物；仍需新证据来识别新的药物靶点。未来研究应探索联合治疗、长期结局，以及可能从 sGC 刺激剂中获益不同的患者亚群。
结论
ViVA 试验证实，维利西呱不能改善无阻塞性冠状动脉疾病相关冠状动脉痉挛患者的外周内皮功能，也不能减轻心绞痛症状。不过，在 10 周治疗期间，该疗法安全且耐受性良好。
这些结果强调，仍需更大规模且更长期的研究，以全面评估维利西呱的临床作用。对于伴痉挛性心绞痛的 ANOCA，仍存在有效靶向治疗的未满足需求。持续探讨冠状动脉痉挛的病理生理及多条治疗途径，对于改善这一复杂患者群体的诊疗至关重要。
资金支持与临床试验注册
来源摘要未明确公布资金来源及试验注册信息。更多信息请查阅原始文章：Namba HF 等，Journal of the American College of Cardiology，2026。
参考文献
- Namba HF, de Jong EAM, Dimitriu-Leen AC, et al. Vericiguat for the treatment of coronary vasospasm (ViVA): a double-blind placebo-controlled randomized cross-over trial. J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 28. PMID: 42670734.
- Taqueti VR, Di Carli MF. Coronary microvascular disease pathogenic mechanisms and therapeutic options: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2625-2641.
- Beltrame JF, Sasayama S, Maseri A. Pathophysiology, diagnosis and management of vasospastic angina. Heart. 2016;102(12):1008-1012.
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