要点提示
- 与甲氨蝶呤相比，巨细胞动脉炎（Giant Cell Arteritis, GCA）患者开始使用托珠单抗与主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）显著减少相关。
- MACE 的降低主要来自两年内冠状动脉事件减少及全因死亡率下降。
- 这项基于全国范围的大型研究采用目标试验模拟方法，为 GCA 中糖皮质激素减量治疗相关的心血管结局提供了真实世界证据。
研究背景
巨细胞动脉炎（Giant Cell Arteritis, GCA）是一种系统性血管炎，主要累及大、中动脉，常见于老年人。其临床表现包括头痛、视力异常和下颌跛行，并可导致失明和主动脉瘤等严重并发症。值得注意的是，GCA 与心血管事件风险升高相关，包括冠状动脉疾病和卒中，这主要归因于慢性炎症和加速性血管损伤。标准治疗高度依赖糖皮质激素，虽然疗效明确，但也伴随显著的心血管和代谢不良反应。因此，托珠单抗（一种白细胞介素-6受体拮抗剂）和甲氨蝶呤（一种传统免疫抑制剂）等糖皮质激素减量药物，已越来越多地用于减少长期激素暴露。然而，这些治疗在 GCA 患者心血管结局方面是否存在差异，仍不明确。
研究设计
本观察性队列研究基于法国国家健康数据系统开展，并通过模拟随机目标试验的方式，比对新诊断 GCA 患者中启动托珠单抗与启动甲氨蝶呤后的心血管结局。研究时间范围为 2012 年 1 月 1 日至 2024 年 12 月 31 日。纳入标准为因新发 GCA 住院且在出院后 6 个月内开始接受托珠单抗或甲氨蝶呤治疗的患者。
主要终点为首次发生主要不良心血管事件（MACE），定义为冠状动脉事件、缺血性卒中或全因死亡的复合终点。为尽量减少不死时间偏倚和混杂，研究者采用克隆-删失-加权方法，并结合删失逆概率加权。研究计算了两年累积发生率、绝对风险差以及风险比（hazard ratio, HR）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI）。同时进行了多项敏感性分析以检验结果稳健性。
主要结果
研究共纳入 1997 例患者（平均年龄 73.1 ± 8.3 岁；女性占 70.4%），其中 1095 例在出院后 6 个月内开始托珠单抗治疗，902 例开始甲氨蝶呤治疗。随访 2 年后，托珠单抗组 MACE 的累积发生率显著低于甲氨蝶呤组（6.4%；95% CI，4.9%–7.9%），而甲氨蝶呤组为 10.7%（95% CI，8.4%–12.9%），对应的风险差为 -4.3%（95% CI，-6.6% 至 -1.7%）。
托珠单抗启动后 MACE 的调整后 HR 为 0.60（95% CI，0.48–0.75），提示相较于甲氨蝶呤风险降低 40%。这一保护作用主要由冠状动脉事件减少（HR 0.55；95% CI，0.37–0.84）以及全因死亡率下降（HR 0.53；95% CI，0.36–0.74）所驱动。两组缺血性卒中的发生率差异无统计学意义。
敏感性分析包括对糖皮质激素剂量的调整、不同治疗启动宽限期的设定、限制于更近的 2017—2024 年期间，以及类似按方案分析的检验，结果均一致支持主要发现。用于评估残余混杂的阴性对照结局未见显著差异，进一步增强了这些关联结果的可信度。
专家点评
这些结果为托珠单抗在 GCA 中除抗炎作用之外可能具有的心血管获益提供了重要真实世界证据。GCA 的慢性系统性炎症可促进内皮功能障碍并加速动脉粥样硬化，而白细胞介素-6通路阻断可能有助于减轻这一过程。观察到的冠状动脉事件减少，与 IL-6 通路抑制改善血管健康的机制认识相一致。相比之下，甲氨蝶呤对该人群心血管风险的影响似乎较弱或中性。
本研究的局限性包括观察性设计固有的残余混杂风险，尽管分析方法较为严谨。研究结果基于法国医疗体系背景，可能限制其外推性。仍需进一步开展随机对照试验或前瞻性研究，以验证因果关系，并探讨托珠单抗是否可成为 GCA 中优选的糖皮质激素减量治疗，且心血管风险降低可作为重要考虑因素。
结论
对于新诊断巨细胞动脉炎患者，在确诊后 6 个月内启动托珠单抗治疗，与甲氨蝶呤治疗相比，主要不良心血管事件发生率显著更低。该获益主要归因于冠状动脉事件和总体死亡率的下降，提示托珠单抗不仅可作为糖皮质激素减量药物，还可能具有心血管保护作用。这些发现可为临床实践中的治疗决策和风险分层策略提供参考。
资金支持与注册
本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（编号 NCT07459335）。所提供摘要中未披露资金来源信息，但应在全文正式发表文章中进一步核查。
参考文献
1. Guedon AF, Cacoub P, Carrat F, et al. Tocilizumab Is Associated With a Lower Incidence of Major Adverse Cardiovascular Events in Giant Cell Arteritis. Circulation. 2026 Aug 29. PMID: 42667206.
2. Weyand CM, Goronzy JJ. Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica. N Engl J Med. 2014 Jul 3;371(1):50-7.
3. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328.
4. Nicola PJ et al. Cardiovascular disease risk in patients with giant cell arteritis: A population-based cohort study. Arthritis Rheumatol. 2020;72(9):1572-1580.
