亮点
VESALIUS-CV 试验的预设分析显示，PCSK9 抑制剂 evolocumab 可使既往无心肌梗死（myocardial infarction，MI）或卒中患者中的 5 年全因死亡率降低 20%。其死亡获益在心血管死亡和非心血管死亡中均保持一致，其中非心血管死亡下降的大部分可归因于对非致死性心血管事件的预防。上述结果进一步扩大了降脂治疗可改善一级预防患者生存获益的证据，尤其适用于未建立动脉粥样硬化但具有高危特征的糖尿病患者。
研究背景
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）仍是全球发病率和死亡率最高的疾病之一。尽管针对既往心肌梗死（MI）或卒中患者的二级预防策略已较为成熟，但对于既往未发生此类事件的高危患者，降低不良结局的临床需求仍未得到满足。低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高是重要且可干预的危险因素，而包括 evolocumab 在内的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9，PCSK9）抑制剂已成为强效降脂药物。尽管既往试验已证实 PCSK9 抑制剂可减少心血管事件，但针对一级预防人群死亡结局的专门数据仍较有限。VESALIUS-CV 试验旨在填补这一空白，评估 evolocumab 对合并动脉粥样硬化或高危糖尿病且既往无 MI 或卒中的患者心血管结局的影响，并预设重点分析死亡结局。
研究设计
VESALIUS-CV 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入 12,257 例患者，中位年龄 66 岁，其中女性占 43%。纳入标准要求患者具有明确的动脉粥样硬化或高危糖尿病，且既往无 MI 或卒中，基线 LDL-C ≥90 mg/dL（或非高密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白 B 的相应阈值）。患者在标准背景降脂治疗基础上，随机接受 evolocumab 或安慰剂治疗。本项预设分析的主要关注点为死亡终点，包括全因死亡、心血管（cardiovascular，CV）死亡、非心血管死亡以及死因未明死亡。中位随访 4.6 年，足以对结局进行全面评估。此外，研究还采用多状态模型评估非致死性 CV 事件（MI、缺血性卒中、以缺血为驱动的血运重建）在 evolocumab 治疗与非 CV 死亡关系中的潜在中介作用。
主要结果
在中位 4.6 年随访期间，共发生 973 例死亡（占受试者的 7.9%）。其中 36% 为心血管死亡，51% 为非心血管死亡，13% 为死因未明。与安慰剂相比，evolocumab 治疗使全因死亡率显著下降 20%（5 年 Kaplan-Meier 发生率分别为 7.9% vs 9.7%；风险比（hazard ratio，HR）0.80，95% 置信区间（confidence interval，CI）0.70–0.91；P=0.0005）。
心血管死亡下降 21%（HR 0.79；95% CI 0.64–0.98），evolocumab 组与安慰剂组的死亡率分别为 2.8% 和 3.6%。非心血管死亡呈下降趋势（HR 0.85；95% CI 0.71–1.01），绝对发生率分别为 4.2% 和 5.0%。死因未明死亡在 evolocumab 组亦显著更低（HR 0.64；95% CI 0.45–0.92）。该死亡获益在按年龄、性别、种族、地理区域、入组依据（动脉粥样硬化或高危糖尿病）、基线 LDL-C 以及背景降脂治疗分层的各亚组中均保持一致。这种广泛一致性提示，研究结果适用于多种心血管风险升高的临床人群。
多状态模型为非 CV 死亡下降提供了机制层面的线索，提示 evolocumab 观察到的非 CV 死亡减少中，78%（bootstrap 四分位距 71%–92%）可由死亡前发生的非致死性 CV 事件预防所中介。值得注意的是，新发非致死性 MI、缺血性卒中及动脉血运重建均与后续非 CV 死亡风险升高密切相关，且这种关联在事件发生后的第一年内尤为明显。
这些结果提示，通过降低 LDL-C 改善心血管健康，不仅可预防直接的心血管死亡，还可能减少与心血管事件全身影响相关的非心血管死亡。
专家评论
VESALIUS-CV 试验的结果标志着对既往无 MI 或卒中的高危患者临床管理的重要进展。传统上，PCSK9 抑制剂主要用于二级预防或家族性高胆固醇血症。本研究进一步提供了强有力的证据，表明及早干预使用 evolocumab 不仅可直接降低心血管死亡，还可通过下游间接效应改善非心血管死亡，从而提升生存获益。
从机制上看，PCSK9 抑制剂可增强 LDL 受体再循环，进而显著降低 LDL-C。观察到的死亡率下降与 LDL-C 促进动脉粥样硬化进展及斑块不稳定性的已知生物学机制相一致。此外，非致死性心血管事件与随后非 CV 死亡之间的关联，也强调了血管事件与全身健康恶化之间的相互联系。
研究局限性包括试验人群经高心血管风险筛选，可能限制其对较低风险人群的外推性。尽管中位随访 4.6 年足以用于主要终点评估，但对更长期死亡获益及安全性的评价仍受限制。此外，虽然多状态模型提供了有价值的线索，但事件预防与非 CV 死亡减少之间的因果关系仍需谨慎解读。
结论
VESALIUS-CV 试验证实，evolocumab 可为既往无心肌梗死或卒中的高心血管风险患者带来生存获益。全因死亡率相对降低 20%，且这一获益在很大程度上由心血管事件预防所驱动，支持将 PCSK9 抑制剂的应用扩展至特定一级预防人群，包括高危糖尿病及 LDL-C 升高患者。临床医师可将 evolocumab 作为此类患者综合风险降低的有价值补充，而后续研究将进一步明确其长期获益及更广泛的适用性。
资助与 ClinicalTrials.gov
VESALIUS-CV 试验由相关产业与学术合作共同资助，并已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT03872401。
参考文献
Giugliano RP, Bohula EA, Bellavia A, et al. Effects of Evolocumab on Mortality Outcomes in Patients Without Previous Myocardial Infarction or Stroke: A Prespecified Analysis of the VESALIUS-CV Randomized Clinical Trial. Circulation. 2026 Aug 31. PMID: 42670293. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42670293/
