研究亮点
1. 在接受直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）治疗的癫痫患者中，抗发作药物（antiseizure medication，ASM）的选择会显著影响血栓栓塞、出血和死亡风险。
2. 与拉莫三嗪/拉考沙胺相比，左乙拉西坦的使用与血栓栓塞风险近乎翻倍以及全因死亡率升高相关。
3. 强酶诱导型ASM可升高血栓栓塞风险，但可减少大出血事件。
4. 丙戊酸可增加全因死亡和颅内大出血风险，提示DOAC治疗期间ASM的安全性谱系具有明显差异。
研究背景
癫痫是一种常见的神经系统疾病，通常需要长期抗发作药物（ASM）治疗。许多癫痫成人患者同时存在心血管危险因素，因此需要抗凝治疗；由于直接口服抗凝药（DOACs）给药方便，且与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKAs）相比安全性更佳，临床上常予以选用。然而，ASM与DOACs联用可能因药物-药物相互作用而带来临床顾虑，这类相互作用可影响凝血功能和ASM血药浓度，从而改变血栓栓塞与出血风险。此外，部分ASM具有酶诱导作用，可改变DOAC代谢，使安全用药更为复杂。尽管这一问题十分重要，但关于癫痫患者在使用DOACs期间不同ASM选择的比较安全性数据仍然稀缺，亟需相关证据以指导优化治疗决策并尽量减少不良事件。
研究设计
本回顾性队列研究利用大型国际电子病历平台 TriNetX Global Collaborative Network，涵盖全球165家医疗机构。研究纳入接受DOACs治疗的成人癫痫患者（≥18岁）。排除标准包括近期使用VKAs、强效细胞色素P450 3A4/糖蛋白P（P-glycoprotein，P-gp）调节剂，以及近期发生重大血管事件，以尽量减少混杂因素。
研究模拟了多项目标试验，比较四个ASM单药组——左乙拉西坦、丙戊酸、中等酶诱导型ASM和强酶诱导型ASM（如卡马西平、苯妥英）——各自与拉莫三嗪或拉考沙胺使用者合并参考组之间的差异。研究在四个队列中采用1:1倾向评分匹配，以模拟随机化并平衡混杂因素，并基于持续ASM单药治疗估计按方案分析（per-protocol）结局。随访在90天地标期后开始。主要结局包括复合血栓栓塞终点（缺血性卒中、心肌梗死、肺栓塞/体循环栓塞）、大出血及全因死亡。敏感性分析纳入使用VKAs治疗的患者以进行比较。
主要发现
在最初的229万名癫痫成人患者中，共有9529名符合条件的DOAC-ASM单药治疗起始者构成研究队列（平均年龄63岁；女性占51%）。其中，57%使用左乙拉西坦，15%使用强酶诱导型ASM，11%使用丙戊酸，4%使用中等酶诱导型ASM。
血栓栓塞风险：
- 与拉莫三嗪/拉考沙胺相比，左乙拉西坦与血栓栓塞风险显著升高相关（HR 1.98；95% CI，1.37-2.87），卒中和心肌梗死等事件的风险几乎增加一倍。
- 强酶诱导型ASM同样可升高血栓栓塞风险（HR 1.55；95% CI，1.02-2.36），但幅度较小。
- 在主要分析中，丙戊酸和中等酶诱导型ASM未显示血栓栓塞风险的显著升高。
大出血：
- 左乙拉西坦组的大出血发生率与参考ASM相近。
- 强酶诱导型ASM反而与较低的大出血风险相关（HR 0.62；95% CI，0.46-0.83），提示可能存在保护效应或混杂因素。
- 丙戊酸与颅内大出血风险显著升高相关（HR 3.01；95% CI，1.45-6.26），提示脑出血脆弱性明显增加。
全因死亡：
- 左乙拉西坦使用者的全因死亡率显著升高（HR 1.60；95% CI，1.23-2.08）。
- 丙戊酸使用同样与死亡风险升高相关（HR 1.49；95% CI，1.09-2.04）。
- 强酶诱导型ASM和中等酶诱导型ASM未见统计学显著的死亡风险增加。
值得注意的是，在使用VKAs的患者中进行的敏感性分析显示，各ASM组的血栓栓塞风险几乎为零，提示观察到的差异可能与DOAC药代动力学相互作用有关。
依据这一比较风险分析，约28%的血栓栓塞事件或可通过优先使用拉莫三嗪/拉考沙胺而得到预防。
专家点评
这项里程碑式研究为癫痫患者在DOAC治疗期间选择ASM的临床安全性影响提供了重要见解；这一情境在临床实践中十分常见，但管理难度较高。血栓栓塞、出血和死亡风险呈现出的差异性模式，凸显了该人群多药联用管理的复杂性。
左乙拉西坦——一种广泛使用的ASM——与更高的血栓栓塞和死亡风险相关，这一点看似矛盾，因为其通常被认为不具有酶诱导作用。可能的解释包括药效学相互作用、行为因素或合并症混杂，或对DOAC代谢、血小板功能存在尚未识别的影响。卡马西平和苯妥英等强酶诱导型ASM可增强细胞色素P450和P-gp活性，理论上会降低DOAC血药浓度，从而增加血栓栓塞风险，但似乎同时降低了出血风险。丙戊酸与颅内出血及死亡风险增加均相关，尤其是在合并心血管共病的癫痫患者中使用时，更应谨慎。
该研究的优势包括：大型多国队列、稳健的倾向评分匹配，以及全面的结局评估。局限性包括观察性研究设计所致的残余混杂、依从性水平未知，以及可能存在适应证偏倚。研究排除了近期发生重大血管事件的患者，可能限制了其对高危人群的推广性。
临床医生在管理使用DOACs的癫痫患者时，应关注这些ASM的安全性特征。拉莫三嗪/拉考沙胺似乎是更安全的参考选择，血栓栓塞和出血风险更低。鉴于可预防的血栓栓塞事件比例，该研究支持在抗凝治疗框架下，基于证据并个体化地选择ASM。
结论
这项回顾性队列研究提示，在接受直接口服抗凝药治疗的成人癫痫患者中，抗发作药物的选择会显著影响血栓栓塞、出血及死亡结局。左乙拉西坦和强酶诱导型ASM会增加血栓栓塞风险，而丙戊酸会提高颅内出血和死亡风险。拉莫三嗪/拉考沙胺具有更安全的风险谱，可能减少可预防的血栓栓塞事件。这些数据强调，ASM选择是优化临床结局的重要可干预因素，并提示仍需开展前瞻性研究，以进一步阐明其机制并验证临床实践指导。
资助与ClinicalTrials.gov
该回顾性数据分析未报告特定资助或 ClinicalTrials.gov 注册信息。
参考文献
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