研究亮点
这项多中心 II 期研究评估了贝拉西普单抗（Belatacept）联合西罗莫司（Sirolimus）作为 1 型糖尿病伴低血糖无感知患者人胰岛移植的替代免疫抑制方案。主要发现如下：1）接受贝拉西普单抗/西罗莫司治疗的患者中，89%在 12 个月时实现了胰岛素独立并且无低血糖事件，优于他克莫司/吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil, MMF）组；2）贝拉西普单抗/西罗莫司组肾功能得以保留，而他克莫司组则未见同等表现；3）贝拉西普单抗/西罗莫司可提高调节性 T 细胞比例，可能是移植物耐受形成的基础；4）该联合治疗在相关免疫细胞亚群中可持续发挥免疫抑制作用，同时不影响代谢结局。
研究背景
1 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus, T1DM）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为胰腺 β 细胞被破坏，导致患者依赖外源性胰岛素治疗。对于部分严重低血糖无感知患者，胰岛移植是一项重要的治疗选择，可恢复内源性胰岛素分泌并降低血糖波动。然而，维持性免疫抑制治疗传统上依赖钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs），如他克莫司；虽然疗效明确，但其与显著肾毒性及其他不良反应相关，从而限制了长期疗效。
贝拉西普单抗是一种共刺激阻断药物，可抑制 CD28-CD80/86 信号通路；西罗莫司则为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制剂。两者在实体器官移植中已显示出较好的疗效和安全性，但在人体胰岛移植中的严格证据仍然不足。弥补这一知识空白，有望提供更安全的免疫抑制策略，在提高移植物存活率的同时降低患者不良事件发生率。
研究设计
本研究为开放标签、非随机、多中心 II 期临床研究，纳入接受至少 1 次胰岛移植的成年 T1DM 患者。研究比较了贝拉西普单抗联合西罗莫司（bela/siro）与同期采用标准他克莫司联合吗替麦考酚酯（tac/MMF）治疗的对照队列。
主要终点为移植后 12 个月的复合终点：无低血糖症状、可检测到提示胰岛功能的 C 肽，以及 HbA1c <53 mmol/mol（7.0%）。次要终点包括依据 Igls 标准和 BETA-2 评分评估的代谢控制、同种异体致敏发生率，以及外周血免疫细胞群的变化。
主要发现
9 例患者接受了 bela/siro 治疗，24 例患者接受了 tac/MMF 免疫抑制治疗。bela/siro 组结局更佳，其中 9 例中有 8 例（89%）达到主要复合终点，而 tac/MMF 组为 24 例中 12 例（52%），提示其可改善早期胰岛植入与功能恢复。
两组患者的 HbA1c、低血糖评分及胰岛素用量均显著下降，但仅 bela/siro 组在 12 个月内维持了稳定的肾功能。这支持了避免使用 CNIs 可减轻标准免疫抑制相关肾毒性效应的假设。
免疫表型分析显示，两组的主要单核细胞、自然杀伤细胞、T 细胞和 B 细胞群均持续受到抑制，与有效免疫抑制相一致。值得注意的是，bela/siro 组 CD4+FOXP3+ 调节性 T 细胞比例显著升高；该细胞群在诱导移植物耐受方面发挥关键作用，可能有助于改善治疗结局。
随访期间，bela/siro 方案未报告明显安全性问题或机会性感染，提示其耐受性良好。
专家点评
本试验结果提示，贝拉西普单抗为基础并联合西罗莫司的免疫抑制方案，在 T1DM 胰岛移植中可作为一种有效且更安全的替代方案，优于传统他克莫司方案。所观察到的肾功能保留具有重要临床意义，因为肾功能损害是长期移植管理中的主要限制因素之一。
调节性 T 细胞数量增加进一步增强了该策略促进免疫耐受的生物学合理性。然而，该研究为非随机设计且样本量相对较小，因此解读结果时应保持谨慎。仍需更大样本、随访更长的随机对照试验，以进一步验证这些令人鼓舞的结果，并全面评估移植物长期存活及患者生存情况。
结论
本研究为人胰岛移植中使用贝拉西普单抗联合西罗莫司作为基础免疫抑制方案提供了证据：该方案可在保持肾功能的同时，实现较高比例的胰岛素独立和低血糖避免。上述结果提示，未来有望从 CNIs 方案向更安全的免疫抑制策略转变，从而改善长期移植结局和患者生活质量。
后续研究应重点优化给药剂量、监测免疫耐受机制，并延长随访时间，以评估长期疗效与安全性。
资金支持与试验注册
该研究已在澳大利亚—新西兰临床试验注册中心（Australian New Zealand Clinical Trials Registry, ANZCTR）注册，注册号为 ACTRN12619000268145。摘要中未提供资金来源的具体信息。