研究要点
- 仅雌激素方案的绝经期激素治疗（Menopausal Hormone Therapy, MHT）与尸检所示阿尔茨海默病（Alzheimer Disease, AD）神经病理负荷降低相关，包括β-淀粉样蛋白病理减轻。
- 在50岁及以上的大型女性队列中，MHT使用与临床痴呆诊断减少以及认知下降症状减轻相关。
- 生物标志物研究显示，MHT使用者的血浆和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中淀粉样蛋白病理负荷更低，支持其潜在神经保护作用。
- 由于研究为回顾性设计，目前证据仍属相关性证据；但这些发现提示，MHT可能在绝经后调节AD风险方面具有潜在保护作用。
背景
阿尔茨海默病（Alzheimer Disease, AD）对女性的影响尤为显著。流行病学资料提示，绝经后其患病率和严重程度均有所增加。有人推测，绝经期间雌激素水平下降可能通过涉及突触可塑性、抗炎信号传导及淀粉样蛋白代谢的神经生理机制，促成这种性别差异。绝经期激素治疗（Menopausal Hormone Therapy, MHT）主要以单用雌激素或雌激素联合孕激素的形式应用，已被研究作为一种可能改变AD风险的干预措施，但由于研究设计、用药时机及激素制剂存在异质性，既往结果并不一致。
理解MHT使用所对应的神经病理学特征——尤其是淀粉样斑块和神经原纤维缠结负荷——及其与临床结局和生物标志物结局之间的关联，对于制定绝经后女性痴呆预防的精准策略至关重要。
主要内容
大型队列研究证据
Bruno等人发表于《Neurology》（2026）的里程碑式研究，利用了两个相互独立的大型数据库：National Alzheimer’s Coordinating Center（NACC）和Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）。研究队列纳入50岁及以上女性，并根据自报的仅雌激素MHT暴露情况与未使用MHT进行分类。
- 神经病理学结局： NACC中258例MHT使用者和2,701例未使用者的尸检数据显示，MHT使用者出现AD病理负荷升高的几率显著更低（比值比［Odds Ratio, OR］0.65，95%置信区间［Confidence Interval, CI］0.48–0.88，p=0.005）。这些结果提示，MHT可能减少β-淀粉样蛋白和神经原纤维缠结负荷。
- 影像学与生物标志物相关性： 在ADNI队列中，纳入110例MHT使用者和1,948例未使用者，血浆和CSF生物标志物显示，MHT使用者的淀粉样蛋白病理负荷显著降低（血浆β=0.44，95% CI 0.16–0.73，p=0.0025；CSF β=0.07，95% CI 0.002–0.13，p=0.030），与神经病理学结果相互印证。
- 临床痴呆结局： MHT使用与临床痴呆诊断几率显著降低相关（OR 0.61，95% CI 0.55–0.67，p<0.0001），同时与记忆/功能下降症状几率降低相关（OR 0.67，95% CI 0.61–0.74，p<0.0001），提示所观察到的神经病理学差异具有明确的功能学意义。
补充证据与相关研究
其他研究也支持绝经相关激素变化与认知之间的关系：
- MindMoves试验在合并心血管疾病的老年女性中的观察性结果提示，激素替代治疗与更好的情景记忆相关，这与神经保护假说一致（PMID 42007744）。
- 关于激素制剂与剂量策略的研究强调，用药时机、持续时间及MHT类型均会影响认知结局，不过专门针对痴呆预防而设计且具有足够统计效能的随机对照试验仍然有限。
- 关于雌激素代谢物及受体亚型调控的新兴数据，为MHT可能通过影响淀粉样蛋白加工、tau蛋白磷酸化及神经炎症而发挥作用的机制路径提供了线索。
机制认识与转化意义
雌激素可与多种神经生物学通路相互作用：
- 增强突触可塑性和神经营养因子表达
- 减少淀粉样前体蛋白向β-淀粉样肽的加工
- 通过调节小胶质细胞发挥抗炎作用
- 调控线粒体功能和氧化应激
这些机制为MHT与AD病理负荷降低及认知下降减轻之间的关联提供了合理的生物学基础。转化研究正探索选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs）以及脑选择性雌激素前药，以在尽量降低全身风险的同时最大化认知获益。
专家评述
Bruno等人的研究通过整合来自稳健队列的临床诊断、体液生物标志物和神经病理学数据，推进了人们对该问题的认识。各项结果在方向上保持一致，进一步强化了仅雌激素MHT与AD相关病理及症状之间可能存在保护性关联的证据基础。
然而，该研究也存在局限性，包括回顾性设计、依赖自报MHT使用而缺乏详细的暴露起始时间/持续时间信息，以及可能存在的选择偏倚。缺少专门针对神经病理学终点的随机对照试验数据，限制了因果推断。
现行指南建议，MHT主要用于个体化管理绝经相关症状，并需同时权衡心血管和癌症风险。尽管这些数据提示MHT可能具有认知获益，但在前瞻性试验尚未证实其疗效和安全性之前，常规将MHT用于痴呆预防仍缺乏依据。
值得注意的是，时间窗口假说提出，在接近绝经开始时启动MHT可能具有神经保护作用；而较晚启动则可能无获益，甚至有害。未来临床试验应纳入生物标志物和神经影像学终点，以优化患者筛选并确定最佳治疗窗口。
结论
近期大型队列证据表明，仅雌激素绝经期激素治疗与阿尔茨海默病神经病理负荷降低之间存在小而显著的相关性，同时伴随临床痴呆诊断减少和记忆下降减轻。生物标志物数据进一步证实，MHT使用者的淀粉样蛋白沉积更少。
这些发现支持继续探索MHT在AD风险降低中的作用，并强调需要开展具有明确暴露指标的前瞻性随机试验。整合转化医学认识与个体化激素治疗策略，或可为绝经后女性制定兼顾认知获益与安全性的治疗方案。
参考文献
- Bruno J, Shaw JS, Hosseini SMH, for Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Association Between Menopausal Hormone Therapy and Alzheimer Disease Neuropathology. Neurology. 2026 Aug 12;107(5):e218413. PMID: 42585606.
- Gleason CE, Dowling NM, et al. MindMoves trial secondary analyses: Menopause symptoms and cognition in older women with cardiovascular disease. J Cardiovasc Nurs. 2026 Sep-Oct;41(5):378-385. PMID: 42007744.
- Yao J, Brinton RD. Estrogen regulation of mitochondrial bioenergetics: implications for Alzheimer’s disease. Front Neuroendocrinol. 2019;56:100801. DOI:10.1016/j.yfrne.2019.100801.
- Henderson VW. Estrogen-containing hormone therapy and Alzheimer’s disease risk: understanding discrepant inferences from observational and experimental research. Neuroscience. 2014;30(11):373-383. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2014.02.020.