亮点
血浆磷酸化 tau 217（p-tau217）浓度与不同种族和族裔老年人群中既往存在及新发的认知功能障碍均显著相关。APOE-ε4 基因型会修饰这一关系；在相同 p-tau217 水平下，携带者发生认知功能障碍的风险更高、进展至认知功能障碍所需时间更短。将生物标志物和遗传学特征联合分析，可在临床症状出现前改善风险分层及认知衰退时间预测。
研究背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆最常见的病因，也是全球重要的公共卫生负担，且随着全球人口老龄化而进一步加重。为了在发生不可逆神经元损伤之前实现及时监测和治疗干预，尽早识别认知功能障碍高风险人群至关重要。血浆生物标志物，如第 217 位苏氨酸磷酸化 tau（p-tau217），已成为反映体内 AD 神经病理改变的便捷指标。然而，尽管生物标志物水平相近，临床进展仍存在差异，这提示遗传因素，尤其是 APOE 基因型，会影响个体的风险及认知衰退发生时间。APOE-ε4 等位基因是公认的 AD 遗传危险因素，可影响淀粉样蛋白沉积、tau 病理及神经变性进程。本研究旨在阐明 APOE 基因型与血浆 p-tau217 浓度如何相互作用，以预测不同种族和族裔人群中认知功能障碍的起始时间。
研究设计
本研究采用合并分析，整合了来自加拿大、多米尼加共和国和美国的 7 个前瞻性、多族裔队列的个体层面数据，数据收集时间跨度为 1992 年至 2025 年，来源于学术机构和社区场景。研究总体共纳入 8,582 例受试者（平均年龄 70 岁，女性占 65.9%），包括黑人（16.1%）、非西班牙裔白人（47.3%）、西班牙裔及其他族裔（36.7%）。纳入标准包括具有血浆 p-tau217 测定结果、APOE 基因分型、临床认知状态评估以及完整的协变量资料。主要结局为认知功能障碍，定义为轻度认知障碍或痴呆。
基线分析在全队列中考察 p-tau217 水平与认知功能障碍状态的横断面关联，并按 APOE-ε4 携带状态分层及检验交互作用。纵向分析聚焦于基线时认知功能未受损且至少有一次随访的 4,569 例个体，评估新发认知功能障碍及事件发生时间。采用 Logistic 回归和 Cox 比例风险模型，在控制人口学及临床混杂因素后估计相关性。另行开展生存分析和随机生存森林分析，以评估区分能力及障碍发生时间预测性能。
主要结果
在基线时，较高的血浆 p-tau217 浓度与既往存在的认知功能障碍显著相关（每增加 1 个标准差，优势比 [OR] 为 1.77；95% CI，1.42–2.20），且在 APOE-ε4 携带者中的关联明显更强（OR 2.25；95% CI，1.52–3.34），而非携带者为 OR 1.52；95% CI，1.35–1.72。这表明，在相同的血浆 p-tau217 升高幅度下，APOE-ε4 携带者已存在认知功能障碍的几率更高。
在纵向分析中，基线 p-tau217 升高可预测新发认知功能障碍（每增加 1 个标准差，风险比 [HR] 为 1.41；95% CI，1.22–1.64）。这一风险在 APOE-ε4 携带者中再次更强（HR 1.76；95% CI，1.36–2.26），而非携带者为 HR 1.26；95% CI，1.12–1.42。值得注意的是，p-tau217 每增加 1 个标准差，APOE-ε4 携带者的无认知功能障碍生存时间缩短 24%，而非携带者缩短 13%。这提示，p-tau217 升高的 APOE-ε4 携带者更易加速进展为有症状的认知损害。
按血浆 p-tau217 浓度区分的无认知功能障碍生存差异，大约在生物标志物测量后 3～4 年、且早于症状出现时即已显现，强调了 p-tau217 与 APOE 基因型评估可为早期干预提供的预测窗口。
专家点评
本研究进一步强化了这样一个证据：血浆 p-tau217 作为 AD 神经病理改变的敏感生物标志物，若与 APOE 基因型结合，可更精准地进行认知衰退预后判断。纳入遗传背景信息至关重要，因为 APOE-ε4 等位基因会影响淀粉样蛋白和 tau 的病理生物学过程，并调节临床表型表现。研究结果凸显了在相似生物标志物水平下，个体临床轨迹的异质性，提示需要开展个体化风险评估。
此外，纳入不同种族和族裔人群提高了研究结果的普适性，也有助于弥补生物标志物研究长期以来主要基于白人队列所造成的差距。不过，仍需考虑队列异质性及残余混杂因素的影响。各队列采用标准化 p-tau217 检测方法并对认知评估进行统一协调，增强了研究的有效性。未来研究应进一步探索整合更多遗传变异和血浆生物标志物，以提高预后预测精度。
结论
联合评估血浆磷酸化 tau 217 浓度与 APOE 基因型，是对有风险但尚无症状的成年人进行风险分层和认知功能障碍时间估计的有力方法。这些发现支持基于生物标志物的策略，用于识别需要密切监测或早期治疗干预的个体，以在明显认知衰退之前改变疾病进程。若将血浆 p-tau217 检测与遗传学分型更广泛地应用于临床，或可改变阿尔茨海默病风险管理模式，并促进个体化预防性医疗。
资助与 ClinicalTrials.gov
本研究由美国国立卫生研究院资助。数据来自多个前瞻性队列的合并分析；各项试验注册信息见相应原始队列发表文献。
参考文献
- Xu Y, Gunasekaran TI, Gu Y, et al. Plasma phosphorylated tau 217 concentrations, APOE genotype, and timing of cognitive impairment in individuals across diverse racial and ethnic groups: a pooled analysis of prospective cohort studies. Lancet Neurol. 2026 Sep 9. PMID: 42716078.
- Fagan AM, Shaw LM, Xiong C, et al. Comparison of plasma and cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer’s disease: Utility of plasma p-tau217. Nat Rev Neurol. 2021;17(8):484-494.
- Reitz C. Genetic and epidemiologic landscape of Alzheimer’s disease. Clin Psychiatr Neurosci. 2019;73(2):55-71.
