亮点
CORAL 2b期随机临床试验为纳布啡缓释剂（ER）治疗特发性肺纤维化（IPF）相关咳嗽的有效性提供了令人信服的证据。主要亮点包括：
- 剂量依赖性减少：所有三种测试剂量的纳布啡ER（每日两次27毫克、54毫克和108毫克）均达到了主要终点，与安慰剂相比，24小时咳嗽频率显著相对减少。
- 客观测量：使用数字咳嗽监测器，研究观察到治疗组的咳嗽频率减少范围从47.9%到60.2%。
- 症状改善：较高剂量（54毫克和108毫克）在患者报告的咳嗽严重程度和频率方面也显示出统计学上的显著改善。
- 临床意义：这些发现表明，纳布啡ER可能是目前无批准治疗方法且严重影响生活质量的症状的变革性疗法。
引言：IPF中难治性咳嗽的负担
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性和致命的间质性肺病，其特征是肺泡上皮细胞损伤和异常的纤维增生反应。尽管很多关注点放在肺功能下降和死亡率上，但疾病的症状负担非常严重。慢性咳嗽影响高达85%的IPF患者，患者通常将其描述为最令人痛苦的方面之一。
IPF相关咳嗽的发病机制是多因素的，涉及肺实质的机械变形、咳嗽反射敏感性增加（神经可塑性）以及可能的合并症如胃食管反流。这种咳嗽通常对常规镇咳药和神经调节剂（如加巴喷丁或普瑞巴林）具有耐药性，这些药物往往因全身副作用而受到限制。迄今为止，缺乏靶向药理干预措施，导致这一人群的支持护理存在显著差距。
CORAL试验：研究设计和方法
CORAL试验是一项双盲、安慰剂对照的2b期研究，在10个国家的52个专业中心进行。该研究旨在评估纳布啡ER的安全性和有效性，这是一种独特的阿片类调节剂，作用为κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂。这种机制被认为通过κ受体提供镇咳效果，同时减轻μ受体介导的呼吸抑制和成瘾风险。
该试验纳入了165名确诊为IPF且慢性咳嗽持续至少8周的患者。为了确保有症状的人群，参与者基线时必须有咳嗽严重程度数值评分量表（NRS）得分4分或更高。参与者按1:1:1:1的比例随机分配接受纳布啡ER 27毫克、54毫克、108毫克或匹配的安慰剂，每天两次，治疗期为6周。
主要疗效结局是从基线到第6周24小时咳嗽频率的相对变化，通过经过验证的数字咳嗽监测器客观测量。次要结局包括患者报告的评估，特别是IPF呼吸症状评估（ERS-IPF）咳嗽子量表。
关键发现：客观和主观疗效
主要分析包括160名患者，中位年龄为71岁。基线时，平均咳嗽频率很高，每小时28.3次咳嗽，突显了该队列中的疾病负担严重性。
客观咳嗽频率（主要结局）
纳布啡ER在第6周表现出显著的剂量依赖性减少客观咳嗽频率：
- 27毫克组：减少47.9%（与安慰剂相比p = .008）。
- 54毫克组：减少53.4%（与安慰剂相比p < .001）。
- 108毫克组：减少60.2%（与安慰剂相比p < .001）。
- 安慰剂组：减少16.9%。
108毫克组的绝对减少尤为显著，从每小时31.5次减少到11.9次。这些结果代表了在任何IPF相关咳嗽试验中观察到的最显著的咳嗽频率减少。
患者报告的结果（次要结局）
较高剂量组的患者主观体验与客观数据一致。对于ERS-IPF咳嗽子量表：
- 54毫克组和108毫克组与安慰剂组相比显示出显著改善，相对变化分别为-40.6%（p = .004）和-40.2%（p < .005）。
- 27毫克组的变化为-31.4%，未达到统计显著性（与安慰剂组的-21.9%减少相比p = .14）。
机制见解：κ-阿片受体激动的作用
纳布啡ER在该试验中的成功强调了κ-阿片受体在调节咳嗽反射中的重要性。传统镇咳药如可待因主要作用于μ-阿片受体，携带嗜睡、便秘和呼吸抑制的风险——这些风险在肺功能受损的患者中尤为严重。纳布啡作为μ拮抗剂的双重作用可能为间质性肺病患者提供更安全的谱型，而其κ激动作用则针对咳嗽高敏性的周围和中枢通路。
在IPF中，肺部的机械应力可能使气道传入神经敏感化。κ-阿片受体在这些感觉神经上表达，其激活可以抑制速激肽和其他促咳神经递质的释放。通过调节这些通路，纳布啡ER似乎有效地抑制了纤维化肺病中过度的咳嗽反射。
专家评论和临床意义
CORAL试验的结果对肺科社区非常鼓舞人心。Philip Molyneaux博士及其同事证明，客观咳嗽监测是临床试验中可行且敏感的终点。27毫克剂量在客观成功与缺乏主观显著性之间的差异表明，虽然较低剂量减少了咳嗽次数，但更高的抑制阈值可能是患者感知有意义的症状负担变化所必需的。
然而，临床医生必须考虑纳布啡ER的长期安全性和耐受性。虽然6周的结果是积极的，但IPF是一种慢性病，需要长期数据来评估潜在的副作用，如头晕、恶心或疲劳——这些副作用常见于阿片类药物相关药物。此外，还需要监测咳嗽抑制与气道清除之间的相互作用，以确保减少咳嗽不会导致痰液滞留或继发感染，尽管在IPF的限制性肺病背景下，这种风险通常低于支气管扩张等阻塞性疾病。
结论
CORAL试验标志着IPF症状管理的重要里程碑。通过实现剂量依赖性的显著减少客观和主观咳嗽指标，纳布啡ER已确立为治疗IPF相关慢性咳嗽的主要候选药物。未来的3期试验将有必要确认这些发现的长期效果，并进一步完善这一脆弱患者群体的安全谱型。目前，这些数据为数千名生活质量因无法控制的咳嗽而受到影响的患者带来了希望。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究由Trevi Therapeutics资助。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT05964335。
参考文献
- Molyneaux PL, Mogulkoc N, Gunen H, 等. 口服纳布啡在特发性肺纤维化相关咳嗽中的应用：CORAL随机临床试验. JAMA. 2026;2026年1月22日:e2526179. doi: 10.1001/jama.2025.26179.
- Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, 等. 特发性肺纤维化（更新）和成人进展性肺纤维化：ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-e47.
- Birring SS, Spinou A. 如何在临床试验中最佳地测量咳嗽. J Thorac Dis. 2014;6(Suppl 7):S722-S727.
