亮点
- 评估了伊沙佐米（ixazomib）、泊马度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）组成的全口服方案，研究对象为三药类暴露（triple-class exposed，TCE）的复发/难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）患者队列。
- 本研究入组患者以老年和衰弱人群为主，且具有高危细胞遗传学特征，并对常规药物表现出明显耐药。
- 尽管该人群既往治疗负荷很重，治疗仍取得58%的总体缓解率（overall response rate，ORR），且安全性可控。
- 中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为8.1个月，中位总生存期（overall survival，OS）为30.4个月，提示具有临床获益。
研究背景
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）仍是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，其特征为克隆性浆细胞增殖。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物（immunomodulatory drugs，IMiDs）和单克隆抗体等治疗手段的发展，患者预后已显著改善。然而，许多患者在疾病早期即已暴露于上述三大主要药物类别，或对其产生耐药，从而形成三药类暴露（triple-class exposed，TCE）或三药类难治（triple-class refractory，TCR）人群。对于这类既往接受过大量治疗的患者而言，预后较差，可用的有效治疗选择有限。临床亟需兼顾疗效与耐受性的口服方案，尤其适用于可能无法耐受强化治疗的老年及衰弱患者。
研究设计
这项由研究者发起、开放标签、单臂、多中心的II期试验，评估了伊沙佐米（一种口服蛋白酶体抑制剂）、泊马度胺（一种第三代IMiD）和地塞米松组成的全口服方案在TCE RRMM患者中的安全性与有效性。入组时间为2021年3月1日至2024年3月17日，共纳入61例患者。关键入组标准包括既往接受过硼替佐米（bortezomib）、来那度胺（lenalidomide）和达雷妥尤单抗（daratumumab）治疗。主要终点为总体缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性概况。研究收集了患者的人口学特征和疾病特征，如年龄、细胞遗传学风险及衰弱状态，以评估不同亚组的应答和耐受性。
主要结果
患者中位年龄为74岁（范围53～89岁），其中41%年龄≥75岁，43%被归类为衰弱，反映出这是一个真实世界的高风险人群。57%的患者存在细胞遗传学高危特征，包括t(4;14)、t(14;16)、+1q21和del17p。对硼替佐米、来那度胺和达雷妥尤单抗的耐药率分别为51%、85%和96%，其中39%为三药类难治疾病。
疗效结果显示，总体缓解率（ORR）为58%，其中22%达到非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）或更佳。三药类难治患者的ORR为46%，非TCR患者为68%，差异无统计学意义（p=0.12）。中位无进展生存期为8.1个月（95% CI，3.9～12.3），中位总生存期为30.4个月（95% CI，21.5～39.4），提示尽管疾病生物学特征凶险，仍可获得生存获益。
安全性总体可控，97%的患者至少发生过1次治疗期间新发不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE），67%发生了≥3级TEAE。值得注意的是，衰弱组与非衰弱组之间≥3级不良事件发生率差异无统计学意义（p=0.43），进一步说明该方案即使在脆弱人群中也具有良好耐受性。
专家点评
IPd方案对于TCE RRMM患者而言是一项重要进展，尤其考虑到其口服给药的便利性，以及该方案在既往多线治疗人群中的疗效，而这类患者在临床试验中往往代表性不足。本研究支持将伊沙佐米与泊马度胺及地塞米松联合使用，以克服部分耐药机制；但TCR与非TCR患者之间ORR的差异提示，难治性仍是临床上的重要挑战。
本研究的局限性包括单臂设计和样本量相对较小，因此无法与其他方案进行直接疗效比较。此外，开放标签设计可能会在毒性报告方面引入偏倚。尽管如此，纳入老年及衰弱患者增强了该研究结果向真实世界临床情境的外推性。
未来研究应进一步评估联合新型药物的策略，例如CELMoDs、双特异性抗体或CAR T细胞治疗，以进一步改善三药类难治队列的结局。从机制上看，伊沙佐米的口服蛋白酶体抑制作用与泊马度胺的免疫调节效应相互补充，可能增强抗肿瘤免疫反应。
结论
这项II期试验证实，伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松组成的全口服联合方案，可为TCE RRMM患者提供一种可行且有效的治疗选择，包括三药类难治、老年及衰弱患者。该方案在疗效与可控安全性之间取得平衡，符合那些通常无法接受强化治疗患者的临床需求。这些结果支持在复发/难治性多发性骨髓瘤管理中更广泛地采用口服方案，并强调应根据患者体能状态与疾病特征实施个体化治疗。
资金来源与临床试验注册
本研究由研究者发起，并注册于NCT04790474。摘要中未披露具体资金来源。
参考文献
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