重点提示
这项Ⅰ期试验提供了最终的长期数据，证实了阿西米尼（Asciminib）通过靶向抑制 ABL1 肉豆蔻酰口袋，可克服慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）中 T315I 突变所致的耐药性。经过最长约 6 年的治疗，超过一半患者获得并维持了主要分子学缓解，且安全性特征稳定，停药率较低。
关键要点包括：
- 对于因 T315I 突变而对其他酪氨酸激酶抑制剂长期耐药的人群，阿西米尼显示出持续疗效。
- 主要分子学缓解（major molecular response，MMR）率超过 50%，且多数应答者可维持持久缓解。
- 在长期暴露期间未观察到新的或加重的安全性信号，提示其长期耐受性良好。
- 经暴露校正的动脉闭塞事件发生率仍然较低，回应了心血管安全性方面的担忧。
背景：疾病负担与治疗挑战
慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）是一种血液恶性肿瘤，其特征是存在 BCR::ABL1 融合基因，该基因编码一种失调的酪氨酸激酶。BCR::ABL1 激酶结构域中的 T315I 突变可使包括伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼在内的大多数已获批 ATP 竞争性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）产生耐药，并与更差的结局和有限的治疗选择相关。
T315I 突变型 CML-CP 患者过去长期面临治疗空白，异基因造血干细胞移植是唯一可治愈但风险较高的选择。阿西米尼是一种变构抑制剂，可选择性靶向 ABL1 的肉豆蔻酰结合口袋，具有与现有药物机制不同的作用方式，能够抑制野生型及 T315I 突变型 BCR::ABL1，因此有望满足这一未被满足的临床需求。
研究设计
本报告总结了一项Ⅰ期、非随机临床试验（NCT02081378）的最终结果。该试验旨在评估阿西米尼单药治疗 BCR::ABL1 T315I 突变型 CML-CP 患者的长期安全性、耐受性和疗效。
共有 48 例患者接受阿西米尼 200 毫克，每日 2 次。主要终点包括以分子学缓解参数衡量的缓解率、安全性和耐受性。次要终点包括缓解的持久性及不良事件（adverse event，AE）发生率，其中包括动脉闭塞事件（arterial occlusive events，AOEs）。
主要结果
疗效结果
在中位随访 3.5 年、部分患者治疗时间最长约 6 年的情况下，数据显示阿西米尼可在这一难治人群中诱导具有临床意义的分子学缓解：
- 在 45 例可评价患者中，24 例（53.3%）达到主要分子学缓解（MMR），定义为国际标准（International Scale，IS）下 BCR::ABL1 转录本水平 ≤0.1%。
- 在达到 MMR 的患者中，20 例（83%）在研究截止日期前维持或进一步加深了缓解。
- Kaplan-Meier 法估计首次 MMR 维持至少 144 周（约 2.8 年）的概率为 86%（95% 置信区间：71.9%～100%），提示缓解具有持久性。
安全性与耐受性
即使在长期暴露下，其安全性特征仍与既往分析一致，未出现新的安全性问题：
- 60.4% 的患者出现了 ≥3 级不良事件，与早期报告相当，且随随访时间延长并未增加。
- 4 例患者（8.3%）因不良事件停药，支持其总体耐受性较好。
- 首次各级别动脉闭塞事件的经暴露校正发生率较低，为每 100 患者年 4.4 例，提示其心血管安全性可控。
专家点评
阿西米尼具有独特的作用机制——靶向 ATP 结合位点之外的肉豆蔻酰结合口袋——可有效应对 T315I 突变所致的耐药性，这一点已由该队列中持续的缓解结果得到支持。本试验确立了阿西米尼可作为既往治疗选择有限的 T315I 突变型 CML-CP 患者的标准治疗选项之一。
其局限性包括单臂、非随机设计；尽管在这一缺乏替代方案的高风险人群中该设计是适当的，但仍提示需要继续开展比较研究。此外，上市后更长期的真实世界数据对于全面阐明其长期安全性及潜在罕见不良事件仍至关重要。
鉴于 CML 的慢性病程以及长期治疗的需要，阿西米尼可控的安全性特征和持久的分子学控制具有重要临床意义，并与当前治疗模式高度契合。
结论
本项 Ⅰ 期试验的最终分析证实，阿西米尼是治疗携带 BCR::ABL1 T315I 突变的慢性期 CML 患者的一种有效且耐受性良好的方案。近 6 年随访中持续的主要分子学缓解及稳定的安全性特征表明，阿西米尼可满足这一耐药亚群的重要临床未满足需求。这些数据支持阿西米尼在临床实践中的应用，并鼓励进一步研究联合治疗方案及更广泛患者人群中的应用。
资金支持与临床试验注册
该 Ⅰ 期试验（NCT02081378）由 Novartis Pharmaceuticals Corporation 资助。其他财务披露和资金来源详见 Cortes 等发表于 Leukemia 2026 的原始论文。
参考文献
- Cortes JE, Rea D, Mauro MJ, Hochhaus A, Kim DW, Sasaki K, et al. Asciminib monotherapy in patients with BCR::ABL1 T315I-mutated chronic-phase chronic myeloid leukemia: phase 1 trial final results. Leukemia. 2026 Jul 16;40(9):1893-1900. doi: 10.1038/s41375-026-01475-3. PMID: 42463944.
- Bower H, Björkholm M. Tyrosine kinase inhibitor treatment and co-morbidity in chronic myeloid leukemia. Hematology. 2021;26(1):519-526.
- Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020;95(6):691-709.
