要点
- 在合并阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）患者中，非维生素K拮抗剂口服抗凝药（Non-vitamin K Oral Anticoagulants，NOACs）的使用与较华法林及未抗凝相比，认知下降速度略慢相关。
- 与华法林或未抗凝相比，NOACs在降低全因死亡、缺血性卒中/全身性栓塞以及骨折风险方面显示出更优的有效性，且未增加重大出血风险。
- 维生素K拮抗剂（Vitamin K Antagonists，VKAs），如华法林，与较高的出血风险以及对执行功能和脑形态可能产生的不良影响相关。
- 现有证据，包括系统评价和Meta分析，支持在AF患者中优先使用NOACs而非华法林以获得认知保护，但仍需更多前瞻性试验加以验证。
背景
心房颤动（AF）是一种高度常见的心律失常，影响全球数以百万计的人群，并已明确与缺血性卒中和全身性栓塞风险升高相关。此外，AF还可独立增加认知障碍、痴呆和阿尔茨海默病（AD）的风险。AF与认知下降之间的关联机制包括脑灌注不足、微栓子形成以及无症状脑梗死。鉴于AF和AD在老龄化人群中的疾病负担均十分沉重，亟需优化管理策略以减缓认知恶化。
口服抗凝药是AF卒中预防的基石。维生素K拮抗剂（VKAs），如华法林，长期以来一直被使用，但由于剂量-反应关系和相互作用谱存在较大变异，需密切监测。非维生素K口服抗凝药（NOACs）的出现，包括达比加群（dabigatran）、阿哌沙班（apixaban）和利伐沙班（rivaroxaban），带来了固定剂量、较少药物相互作用以及更好的安全性。除卒中预防外，越来越多的证据提示，抗凝药物，尤其是NOACs，可能通过减少微血管损伤和无症状脑梗死，调节AF患者的认知轨迹。
尽管取得了这些进展，但在合并AD的AF患者中，NOACs相较于华法林对认知下降和临床结局的具体影响仍缺乏充分研究。Zhu等（2026）近期开展的瑞典全国性研究为这一主题提供了关键真实世界证据和机制层面的见解。
核心内容
AF抗凝与认知结局证据的时间演进
早期观察性研究已将AF确立为认知下降和痴呆的危险因素。最初的报告提示抗凝可降低痴呆风险，但多数研究聚焦于卒中预防，而非直接评估认知结局。进入2010年代后期，随机对照试验和队列研究开始探讨NOACs相较于VKAs是否具有额外的认知获益。
来自瑞典全国性研究的证据——Zhu等，2026
Zhu及其同事利用2007年至2020年的瑞典认知/痴呆疾病登记系统，纳入7,308例新发AD且既往已患AF的个体。研究将基线抗凝药使用分为未使用、华法林组和NOAC组。研究采用逆概率治疗加权法校正混杂因素，并使用混合效应模型分析纵向简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分，以评估认知下降轨迹。Cox比例风险模型用于评估死亡、缺血性卒中/全身性栓塞、重大出血和骨折风险。
主要发现如下：
- NOAC使用者的年认知下降速度显著更慢（与未使用者相比，β = 0.23 MMSE分/年；与华法林使用者相比，β = 0.21；p < 0.01）。
- 与未使用相比，NOAC治疗与全因死亡风险降低（HR 0.81）、缺血性卒中/全身性栓塞风险降低（HR 0.66）以及骨折风险降低（HR 0.79）相关，且未增加重大出血风险（HR 1.05）。
- 华法林使用也可降低死亡风险（HR 0.88）和卒中风险（HR 0.85），但与较高的重大出血风险相关（HR 1.31）。
- 直接比较显示，与华法林相比，NOACs的缺血性卒中/全身性栓塞风险更低（HR 0.78），出血风险也更低且接近统计学显著（HR 0.80）。
这些结果提示，在合并AF的AD患者中，与华法林或未抗凝相比，NOACs在疗效与安全性之间具有临床意义上的优势。
来自Meta分析和综述的支持性证据
Agboola等于2021年发表的系统评价和Meta分析，考察了非瓣膜性AF患者中直接口服抗凝药（Direct Oral Anticoagulants，DOACs）相较华法林与痴呆风险的关系，共分析9项研究，涵盖超过60万名患者。结果显示，DOACs与显著更低的复合痴呆风险相关（OR 0.56，95% CI 0.34-0.94）。然而，亚型分析未显示阿尔茨海默病、血管性痴呆或认知障碍之间存在显著差异。与华法林相比，阿哌沙班和利伐沙班尤其与较低的痴呆风险相关，提示NOACs不同亚类之间可能存在差异。作者也指出，由于研究异质性，结果解读应谨慎，并呼吁开展前瞻性研究。
Sang等于2022年的综述评估了NOAC药物达比加群对痴呆发生机制和神经心理结局的影响。临床前模型显示其可能具有神经保护作用，临床数据则提示，与华法林相比，达比加群治疗的AF患者焦虑、抑郁和痴呆发生率更低。该综述强调，需要通过随机试验验证这些多效性获益。
可能的机制学解释
维生素K拮抗剂会干扰维生素K循环，而该循环不仅参与凝血过程，也与脑生理功能密切相关，包括鞘脂代谢和神经元存活通路。多项研究提示，VKAs可能通过这些途径促进局灶性脑萎缩和执行功能障碍。例如，基于体素的形态学MRI研究发现，长期暴露于VKA与额叶和楔前叶（precuneus）体积减少相关，而这些区域对认知功能至关重要。
相较之下，NOACs不会引发上述机制，因而可能有助于保留这些脑结构。此外，NOACs可提供更稳定的抗凝效果，减少可能加速认知下降的脑微出血和无症状脑梗死。
安全性与依从性考量
华法林治疗窗狭窄，导致出血风险增加，并需要持续监测国际标准化比值（INR），这使管理更加复杂，尤其是在存在认知障碍的老年患者中。NOACs具有更可预测的药代动力学特征和更好的安全性，临床研究已证实其重大出血发生率更低。
在合并痴呆的背景下，抗凝治疗的依从性可能较为困难。来自芬兰队列的观察数据报告显示，痴呆老年人中抗血小板治疗和抗凝药物的启动率及持续使用率均更低，提示需要制定个体化临床策略。
专家点评
Zhu等的瑞典全国性研究通过证明NOAC治疗在这一脆弱的AD合并AF人群中，不仅可预防卒中，还能带来临床获益，从而显著推进了相关认识。MMSE下降速度虽仅有适度但统计学显著的减缓，提示NOACs可能通过限制脑血栓栓塞和微血管损伤，减轻认知恶化机制。
不过，MMSE作为认知结局指标，虽然应用广泛，却未必能够充分捕捉执行功能障碍或信息处理速度减慢等更细致的损害，而这些在该类患者中十分重要。此外，观察性研究即便经过稳健的倾向性加权校正，也无法完全消除残余混杂，尤其是与抗凝药选择相关的临床决策偏倚。
维生素K在脑内的作用及VKAs与更差执行功能和结构性萎缩相关的研究，为这一结论提供了生物学合理性，也进一步支持在需要抗凝治疗的此类人群中优先选择NOACs。
从临床角度看，这些发现与当前AF管理指南一致，即优先使用NOACs进行卒中预防。若将认知保护视为附加获益，可能进一步影响治疗选择，尤其是在老年或痴呆高风险患者中。
未来仍需开展以认知终点为主要结局、并结合机制性神经影像学评估的随机对照试验，以验证因果关系并阐明相关通路。此外，进一步比较不同NOAC药物（直接凝血酶抑制剂与Xa因子抑制剂）之间的差异效应，有助于优化个体化治疗。
结论
包括近期大规模瑞典登记研究在内的累积证据表明，在AF合并AD患者中，与华法林或未抗凝相比，NOACs更有利于改善认知轨迹和临床结局。NOACs在卒中预防、降低死亡风险以及减少出血风险方面具有较好的综合平衡。维生素K生理与脑健康之间的相互作用提示，VKAs可能对认知下降产生不利影响，并加重病程。
对于这一复杂人群，临床医生应优先考虑使用NOACs，同时关注依从性挑战和个体出血风险。相关发现标志着心血管疾病与神经退行性疾病整合管理的重要进展，也支持多学科协作模式。
后续研究应聚焦于前瞻性验证、机制研究，以及优化抗凝策略，使其在预防脑血管事件的同时尽可能保护认知功能，特别是AF和痴呆患者。
参考文献
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