亮点
- 在复发型多发性硬化（Relapsing Multiple Sclerosis，RMS）中，连续使用奥瑞珠单抗（Ocrelizumab，OCR）治疗10年，可持续抑制残疾进展和复发活动，其疗效优于在干扰素β-1a（Interferon beta-1a，IFN）治疗后延迟启用OCR。
- 早期应用OCR可更好地保留功能独立性，并显著延迟达到关键扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）里程碑（4.0分和6.0分）的时间；这一结论已由OPERA I和II试验及其长期延长期研究证实。
- 奥瑞珠单抗显示出稳定的长期安全性，未见不良事件（Adverse Events，AEs）或严重感染增加，支持其作为一线高效治疗的持续应用。
- 新兴的个体化给药策略及生物标志物指导的治疗间隔，可能进一步优化奥瑞珠单抗治疗，并最大化其在RMS管理中的获益-风险比。
背景
多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，其特征为反复发作的神经功能缺损及进行性残疾累积。复发型多发性硬化（RMS）的主要治疗目标，是在抑制复发活动的同时，通过应用高效疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapies，DMTs）来预防不可逆的残疾累积。奥瑞珠单抗是一种靶向CD20表达B细胞的人源化单克隆抗体，已成为一种高效DMT；其通过清除参与MS发病机制的B细胞，表现出临床和影像学疗效。OPERA I和II期3随机临床试验最初证实了奥瑞珠单抗在降低复发和MRI病灶活动方面优于干扰素β-1a（IFN）。
来自OPERA I和II的长期数据涵盖10年随访，为持续疗效、残疾保护持久性及安全性特征提供了关键证据，并为临床实践中早期且持续使用奥瑞珠单抗治疗RMS的获益提供了依据。
主要内容
OPERA I和II试验的时间顺序发展及主要证据
OPERA I和II双盲随机临床试验将1,656例活动性RMS患者（年龄18–55岁，基线EDSS 0–5.5分）随机分配至OCR组（600毫克，每24周1次）或IFN组（44微克，每周3次），治疗2年；随后进入开放标签延长期（Open-Label Extension，OLE）阶段，所有患者均接受OCR治疗，临床截点和分析最长延伸至10年。
结果显示，持续OCR治疗可显著延迟48周确认残疾进展（48-week Confirmed Disability Progression，48周CDP），与延迟启用OCR治疗（IFN-OCR组）相比，风险降低24%（HR 0.76；95% CI 0.61–0.95；P = 0.02）。值得注意的是，82.2%的OCR患者在48周CDP方面仍保持无进展状态，而IFN-OCR组比例更低。该获益同样延伸至与复发活动无关的进展（Progression Independent of Relapse Activity，PIRA），其中86.1%的患者仍保持无进展。
此外，OCR治疗还显著延迟EDSS 4.0分和6.0分的进展——这两个临床里程碑分别反映残疾加重及需要步行辅助。EDSS 4.0分的风险比为0.66（风险降低34%；P = 0.06），EDSS 6.0分的风险比为0.57（风险降低43%；P = 0.002）；治疗10年后，超过93%的OCR治疗患者仍将功能维持在这些阈值以下。
OCR-OCR组的年化复发率从第1年的0.139显著下降至第10年的0.016，提示其长期可持续抑制炎症活动。
长期安全性与耐受性
覆盖8年OLE阶段的安全性数据显示，不良事件（AEs）、严重不良事件（Serious Adverse Events，SAEs）及严重感染的发生率保持稳定，未见随时间增加的风险，支持连续使用奥瑞珠单抗的长期耐受性。输注相关反应总体上可控，与既往观察一致。
早期治疗与延迟治疗的补充证据及生物标志物相关性
来自OPERA亚组的进一步队列分析表明，在疾病早期即启用OCR可更好地控制疾病活动，表现为长达9年的无疾病活动证据（No Evidence of Disease Activity，NEDA-3）状态维持，以及更慢的脑体积丢失，包括小脑萎缩。
生物标志物研究显示，基线及纵向血清神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）浓度——一种神经轴突损伤标志物——可独立于复发预测未来残疾进展风险。奥瑞珠单抗可显著抑制升高的NfL水平，提示其作用机制与减轻复发性及非复发性进展性疾病生物学过程相关。
个体化给药与未来方向
近期对CD19+ B细胞重建动力学的研究表明，奥瑞珠单抗每次给药后个体内恢复时间具有稳定性，提示基于B细胞计数指导的个体化给药间隔具有可行性。此外，观察性研究提示，降低奥瑞珠单抗剂量（每6个月300毫克）可能在维持临床疗效的同时带来潜在安全优势，从而优化治疗方案。
比较性与新兴治疗
当前如StarMS随机对照试验方案等研究，正在评估奥瑞珠单抗与自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，aHSCT）及其他高效DMTs的比较，旨在明确高度活动性复发缓解型MS中的最佳治疗排序及长期结局。
专家点评
OPERA I和II长达10年的数据有力支持了早期高效治疗理念，即强调保护神经功能并延缓不可逆残疾。奥瑞珠单抗靶向CD20+ B细胞的作用机制，与当前对B细胞参与炎症及神经退行性MS过程的病理生理学认识相一致。
残疾里程碑（EDSS 4.0分、6.0分）的显著延迟，证实了其对真实世界患者具有临床意义的获益，并可能改善生活质量和独立性。
长期安全性的稳定性也重要地回应了持续免疫抑制相关风险的担忧；感染和恶性肿瘤总体保持较低且可控。
新兴的个体化给药理念代表了治疗定制化的有前景进展，有望在不降低疗效的前提下减少药物暴露及相关风险。然而，剂量减量策略仍需随机前瞻性试验验证。
研究局限性包括长期随访中的失访、开放标签延长期中维持盲法的困难，以及需要在不同患者人群和真实世界场景中复制结果。
当前指南越来越支持将奥瑞珠单抗作为活动性RMS的一线高效治疗，反映了本文所总结的强有力证据基础。
结论
在超过10年的观察中，奥瑞珠单抗在最初纳入OPERA I和II试验的复发型MS患者中，持续显示出降低残疾进展、复发率及MRI活动的疗效。与延迟治疗相比，早期启用并持续治疗可带来更优的临床结局。
在稳定安全性特征、生物标志物数据及个体化给药策略不断出现的背景下，奥瑞珠单抗有望成为RMS治疗的核心药物并进一步优化应用。
未来研究应重点关注更长期的神经保护机制、给药个体化以及与新型和强化治疗的比较有效性，以进一步改善患者结局。
参考文献
- Hauser SL, Bar-Or A, Giovannoni G, et al. Ten Years of Ocrelizumab in Relapsing Multiple Sclerosis: The OPERA I and II Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2026 Oct 5. PMID: 42832215.
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- Meier C, et al. Individual Variability of CD19+ B-Cell Repopulation in People With Multiple Sclerosis Treated With Extended Interval Dosing of Ocrelizumab. Eur J Neurol. 2026 Jul;33(7):e70695. PMID: 42411923.
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