要点
- 采用 Lumipulse G 检测测得的血浆磷酸化 tau217（phosphorylated tau217，pTau217）水平与尸检后颞叶皮质 pTau217 病理呈高度相关，证实血浆 pTau217 可作为大脑 tau 病理的定量替代指标。
- 血浆 pTau217Mid/Aβ1-42 比值在预测皮质 pTau217 病理方面的拟合度与血浆 pTau217Mid 单独指标相当或更优，可进一步提高阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的诊断准确性。
- 血浆 pTau217 相关指标可将 AD 与非 AD 痴呆（包括额颞叶变性）有效区分，诊断效能较高（AUC 0.88–0.94）。
- 血浆 pTau217 与 tau 聚集密度的相关性较与淀粉样蛋白-β（amyloid-β，Aβ）斑块负荷更具特异性，支持血浆生物标志物检测对 tau 病变的特异性。
背景
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的神经病理学特征为细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块以及由高磷酸化 tau 蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结。早期且准确地检出 tau 病理对于诊断、预后判断及治疗反应监测至关重要。以 217 位苏氨酸磷酸化 tau（phosphorylated tau at threonine 217，pTau217）为对象的血浆生物标志物，已成为无创检出 AD 相关 tau 病理的有前景工具。尽管其临床实用性已得到证实，但要验证血浆 pTau217 是否能准确反映脑内 tau 病理，仍需将其与尸检后皮质 pTau217 的直接测量结果进行相关性分析。Lumipulse G 平台可对血浆及脑组织匀浆中的 pTau217 进行定量，为这一关键验证步骤提供了技术基础。
核心内容
血浆与皮质 pTau217 的尸检验证研究
De Meyer 等（2026）开展的一项回顾性研究纳入 32 例痴呆患者，这些患者均具有生前血浆样本及死后颞下回皮质组织配对资料。诊断包括 19 例 AD 和 13 例非 AD 痴呆（伴 tau 或 TDP-43 包涵体的额颞叶变性）。研究者采用新型 Lumipulse G 免疫分析法，分别靶向 N 端 pTau217（pTau217NT）和中段 pTau217（pTau217Mid），对血浆及脑组织匀浆中的 pTau217 水平进行定量。此外，还测定了血浆 Aβ1-42，并计算 pTau217Mid/Aβ1-42 比值。研究使用广义加性模型以及带自助法置信区间的偏 Spearman 相关分析等高级统计模型，评估血浆 pTau217 与皮质 pTau217 之间的定量关系。
血浆与皮质 pTau217 之间的强相关性
血浆 pTau217NT、pTau217Mid 及 pTau217Mid/Aβ1-42 比值与颞叶皮质匀浆中的 pTau217NT 均呈显著相关（偏 Spearman ρ 为 0.73–0.78，p<0.0001）。与单独使用血浆 pTau217Mid 相比，采用血浆 pTau217NT 或 pTau217Mid/Aβ1-42 比值的模型对皮质 pTau217NT 水平的预测更佳，Akaike 信息准则和 Bayesian 信息准则均有所改善。这提示，将 Aβ1-42 浓度纳入考量可增强血浆生物标志物反映脑内 tau 病理的能力。
区分 AD 与非 AD 痴呆的诊断效能
所有血浆 pTau217 指标在区分 AD 患者与非 AD 痴呆患者方面均表现出较高准确性，曲线下面积（area under the curve，AUC）为 0.88–0.94。如此出色的诊断表现进一步支持血浆 pTau217 作为具有临床价值的生物标志物，可用于在复杂鉴别诊断中识别 AD 相关 tau 病变。
相对于淀粉样负荷的 tau 病理特异性
血浆 pTau217 标志物与新皮质 Aβ 斑块密度（4G8 免疫染色）及 tau 聚集体密度（AT8 染色）均呈中度至高度相关（偏 Spearman ρ=0.57–0.69，p<0.0012）。关键在于，在控制并存病理后，血浆 pTau217 与 tau 聚集体密度之间的相关性仍具有统计学意义（ρ=0.39–0.45，p0.19）。这一特异性支持血浆 pTau217 反映的是 tauopathy 本身，而非单纯的淀粉样蛋白负荷。
临床试验与认知储备研究中关于血浆 pTau217 生物标志物的相关证据
近期临床试验和生物标志物研究提供了支持性证据，进一步拓展了其转化医学背景：
- Valiltramiprosate（ALZ-801）试验：一项 3 期研究（De Meyer 等，2026）显示，在 APOE4 携带者且伴轻度认知障碍者中，ALZ-801 治疗可显著降低血浆 pTau217 及 pTau217/Aβ42 比值，且这种下降持续 4 年之久。上述生物标志物改变与临床改善及 MRI 容积指标相关，强调血浆 pTau217 作为对淀粉样蛋白靶向干预具有反应性的药效学标志物的价值。
- 认知储备与脑储备调节：大型横断面分析观察到，较高的脑储备可减轻血浆 pTau217 升高对认知的影响，提示病理负荷与储备能力之间的相互作用会影响临床表现。这一发现通过强调血浆 pTau217 的临床相关性，与神经病理学验证形成互补。
- Zervimesine 2 期试验：探索性分析显示，血浆生物标志物出现变化，包括 pTau217 和神经炎症标志物下降，且主要见于基线血浆 pTau217 水平较低的患者；这与临床获益相一致，并进一步支持将血浆 pTau217 作为用于分层治疗反应的标志物。
专家评述
这项全面的尸检验证研究通过将血浆 pTau217 测量值与直接的皮质 tau 病理进行定量关联，弥补了阿尔茨海默病生物标志物研究中的一个关键空白。血浆 pTau217NT 及 pTau217Mid/Aβ1-42 比值表现更优，提示联合 tau 与淀粉样蛋白血浆指标可优化对神经病理性 tau 负荷的准确捕捉。经校正后，血浆 pTau217 与 tau 聚集体高度相关而与淀粉样斑块不相关，证实其作为 tauopathy 选择性标志物的地位，这对于诊断及疾病进展追踪均至关重要。
其在区分 AD 与其他 tauopathy 及额颞叶痴呆方面具有较高诊断准确性，也验证了其在复杂临床场景中的实用价值。将这些发现与 ALZ-801 和 zervimesine 的临床试验证据结合来看，血浆 pTau217 可能兼具早期检出和治疗监测两方面的生物标志物价值。
其局限性包括样本量较小、回顾性设计以及仅聚焦于单一脑区；未来研究应扩大队列并评估纵向动态变化。高灵敏度 Lumipulse G 检测方法等技术进展，将有助于其更广泛的临床应用。其机制基础与神经原纤维缠结形成过程中所涉及的病理性 tau 磷酸化模式有关，血浆 pTau217 可能反映神经元释放与清除动态。
结论
采用 Lumipulse G 检测测得的血浆 pTau217 水平与颞叶皮质 pTau217 病理之间存在稳健相关，确立了血浆 pTau217 作为阿尔茨海默病脑 tau 病理有效且实用生物标志物的地位。将血浆 pTau217 以 Aβ1-42 进行标准化后的预测价值更高，提示组合式血浆生物标志物策略可提高诊断与监测效能。该验证研究支持血浆 pTau217 在临床诊断、鉴别诊断以及作为 AD 临床试验替代终点方面具有转化医学潜力。未来需在更大规模、前瞻性且涵盖多种痴呆类型的队列中继续研究，以进一步明确其临床适用性，并推动其纳入 AD 精准医学框架。
参考文献
- De Meyer S, Tomé SO, Lahaije B, et al. Quantitative Relationship Between Lumipulse G Measures of pTau217 in Plasma and the Temporal Cortex. Neurology. 2026 Oct 5;107(8):e218598. doi: 10.1212/WNL.0000000000218598. PMID: 42837647.
- De Meyer S, et al. Plasma Biomarker Effects of Oral Valiltramiprosate/ALZ-801 in Early Alzheimer’s Disease from Phase 3 and Phase 2 Trials: Analysis of Core Biomarkers and Correlations with Clinical and Neuroimaging Outcomes. Drugs. 2026 Oct;86(10):1705-1721. doi: 10.1007/s40265-026-02381-3. PMID: 42678603.
- Rattan A, et al. Cognitive and Brain Reserve as Modifiers of Early Alzheimer Disease-Related Cognitive Vulnerability. Neurology. 2026 May 12;106(9):e214833. doi: 10.1212/WNL.0000000000214833. PMID: 41980229.
- Bell S, et al. Impact of zervimesine on the neuroinflammatory biomarker GFAP and related proteomic molecular correlates in plasma of participants from a phase 2 clinical trial in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2026 Apr 6;18(1):112. doi: 10.1186/s13195-026-02025-4. PMID: 41943055.
