要点速览
- 多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）可有效分层青光眼终生风险；与中间分位数相比，最高分位人群的风险比（hazard ratio, HR）可超过3倍。
- 青光眼PRS在风险预测方面优于家族史，并可独立用于疾病分层。
- 较高PRS与更早发病及更具侵袭性的病程相关，且更需要加速升级治疗，包括药物、激光和手术。
- 将PRS与环境及临床数据整合，尤其是纳入机器学习提取的影像特征后，可进一步提升新发青光眼风险预测能力。
背景
青光眼是全球不可逆性失明的首要原因，其特征为进行性视神经病变，常与眼压（intraocular pressure, IOP）升高及视网膜神经节细胞丢失相关。由于早期常无症状，临床上难以及时诊断，许多患者直到出现晚期损害才被发现。因此，准确的风险分层对于有针对性的筛查和个体化管理、以预防视力丧失至关重要。 多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）的出现——即汇总多个遗传变异效应——为基于基因组信息的青光眼风险预测提供了有前景的途径。尽管传统上主要依据家族史进行风险评估，但其精确性和一致性有限，临床实用性亦受限制。近年来，大规模生物样本库研究使得在不同祖源和临床表型中系统评估青光眼PRS表现成为可能。主要内容
青光眼PRS的基准评估与风险分层
FinnGen生物样本库中的一项关键队列研究（Tusa et al., 2026）纳入超过400,000名个体和21,609例青光眼病例，对14种已发表的青光眼PRS进行了基准比较。表现最佳的PRS在青光眼风险预测中显示出显著能力：位于≥第90百分位的个体，与处于第20—80百分位的人群相比，HR为3.32。终生风险分析显示出明显梯度：PRS低于第1百分位者在85岁时的风险为2.5%；第95—99百分位者升至32%；而高于第99百分位者可达45%。这表明，仅凭家族史无法达到如此清晰的风险区分；家族史对PRS效应仅造成约4%的轻度削弱。值得注意的是，PRS不仅能预测风险，还可印证临床进展指标。向预后与治疗需求的延伸
PRS最高十分位个体在20年随访中表现出显著更高的青光眼治疗升级需求：药物升级（60.6% vs. 38.4%）、激光治疗（39.8% vs. 22.9%）以及切开手术（15.8% vs. 9.5%），均高于PRS最低十分位。来自多祖源队列的补充结果（如Mass General Brigham和Mount Sinai生物样本库）亦支持：较高PRS与更快的视野进展及更重的治疗负担相关（PRS每增加1个标准差，优势比（Odds Ratio, OR）约为1.2–1.3）。台湾人群数据同样证实PRS与疾病严重程度及更快的视网膜神经纤维层变薄相关，提示其跨族群适用性。PRS与临床及环境因素的整合
UK Biobank研究表明，将遗传PRS与深度学习提取的影像特征、眼科测量指标（IOP、垂直杯盘比（vertical cup-to-disc ratio, VCDR））及生活方式数据相结合，可显著提升青光眼风险预测能力。机器学习框架（XGBoost）在预测10年内新发原发性开角型青光眼方面取得了极高的曲线下面积（area under the curve, AUC，约0.93）。SHAP（Shapley Additive Explanations）分析显示，PRS、视网膜影像评分、IOP和年龄是主要贡献因素。 此外，居住地绿地暴露与新发青光眼风险降低相关，但其与遗传易感性的交互效应似乎有限。相反，长期空气污染暴露会与较高遗传风险产生累加协同效应，从而增加青光眼发病率。族群、种族与遗传架构因素
尽管PRS具有较强预测能力，青光眼患病率及IOP仍存在显著族群和种族差异，这部分受社会决定因素影响，但仅靠遗传因素尚无法完全解释。研究显示，与白人相比，黑人个体即使在校正PRS后，平均IOP及青光眼报告率仍更高，提示需进一步探讨基因—环境交互作用。 青少年开角型青光眼与成人原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）共享多基因连续谱，因此PRS可适用于不同年龄层。相比之下，原发性先天性青光眼具有不同的遗传架构，主要由罕见孟德尔变异（如MYOC）驱动，这强调了整合罕见变异与多基因分析的必要性。将MYOC p.Gln368Ter变异纳入模型，可在不削弱多基因预测框架的前提下，改善携带者的风险分层。青光眼病理生理相关的多基因风险评分与生物标志物
与眼压和VCDR等相关内表型有关的PRS，可解释相当比例的表型变异（在部分队列中，VCDR最高可达22%）。这些与生物标志物相关的PRS有助于识别那些虽未表现为眼压升高、但仍处于高风险状态的个体，强调了整合多维风险轴的重要性。临床实施挑战与心理社会影响
PRS指导下的筛查有望实现青光眼早期识别与个体化管理，但同时也必须重视其心理社会影响。INSiGHT研究正在前瞻性评估PRS披露的心理效应，包括焦虑、痛苦感受及行为改变，这对于负责任的临床转化至关重要。 近期回顾性分析证实，在大型电子病历关联生物样本库中，使用诊断编码（ICD）构建青光眼PRS是可行的，其预测性能与人工病历审阅相当，有助于开展低成本的大规模遗传风险研究。专家评论
最新证据已明确表明，青光眼PRS是分层终生风险和预测疾病进展的强有力工具。其独立性及相较家族史的附加价值，标志着个体化眼科风险评估的重要进步。然而，其临床应用价值仍有赖于与表型、环境及生活方式数据的整合，以在综合模型中准确界定风险。 从机制上看，PRS反映了多个小效应变异的累积作用，这些变异可影响小梁网功能、视网膜神经节细胞存活、细胞外基质重塑以及眼压调控通路。对这些生物学基础的深入解析，或可为新的治疗靶点和预防策略提供依据。 其局限性包括：GWAS训练数据集中族群差异导致非欧洲祖源人群的PRS准确性下降，因此亟需加强基因组数据多样化。此外，罕见变异效应（如MYOC致病突变）需要通过补充测序方法加以评估，方可完整刻画风险。风险披露所带来的心理影响，也必须与临床获益之间进行审慎权衡。 当前指南已认可青光眼PRS研究的重要性，但在推荐常规临床应用之前，仍需前瞻性试验和成本效益分析的证据支持。诸如GRADE研究（澳大利亚）等实施性研究将提供关键验证数据。结论
多基因风险评分已发展为一种高度有信息量、且独立的青光眼终生风险与预后预测指标，能够在传统家族史基础上实现更精细的风险分层。高PRS与更早发病、更快进展及更高治疗需求相关，为个体化监测和干预策略提供依据。整合PRS、影像学、环境因素和临床指标的多模态方法，在预测新发青光眼方面表现出优异的准确性。 未来研究需重点解决以下问题：在不同人群中进一步优化PRS、建立罕见变异与多基因风险联合模型、评估基因检测的心理社会影响，以及构建可落地的临床实施框架。成本效益与卫生经济学评估将为政策采纳提供基础。 青光眼PRS的应用预示着眼科进入基因组精准医学的新阶段，有望推动早期发现、预后咨询及个体化青光眼管理方式的变革。参考文献
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- Gharahkhani P, et al. Primary Open Angle Glaucoma Polygenic Risk Score is Associated with Disease Progression. Ophthalmol Glaucoma. 2026 May-Jun;S2589-4196(26)00093-1.
- Torkamani A, et al. Predictive Power of Polygenic Risk Scores for Intraocular Pressure or Vertical Cup-Disc Ratio. JAMA Ophthalmol. 2025 Jan 1;143(1):15-22.
- Burton LC, et al. Artificial Intelligence-Driven Multimodal Prediction of 10-Year Incident Glaucoma Integrating Genetic and Deep Learning-Derived Imaging Features. Ophthalmol Sci. 2026;6(8):101292.
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