亮点
– 在老年小鼠和人类中，内皮细胞中的METTL14表达上调；内皮特异性敲除METTL14通过减少m6A依赖性TLR4 mRNA的稳定化，减少了动脉硬化、重塑和内皮细胞衰老。
– 内皮LATS1/2的缺失产生了一种由CD38上调驱动的衰老相关干细胞表型（SAS），表现为代谢重编程（SUOX缺乏、线粒体复合体V功能改变、增强的SDH和TCA循环通量）和形成脆弱、渗漏的新生血管，从而促进动脉血栓形成。
– 这两条途径都提供了转化机会：循环中的METTL14和TLR4水平与血管老化和动脉粥样硬化相关，而CD38抑制在临床前模型中可减轻SAS驱动的病变形成。
背景和临床背景
血管老化是心血管疾病的重要、普遍的病理基础，表现为动脉硬化、内皮功能障碍、适应不良的重塑和对动脉粥样硬化和血栓形成的易感性增加。内皮细胞（ECs）是血管稳态的核心；与年龄相关的内皮功能障碍和衰老ECs的积累导致慢性炎症、屏障功能受损和促血栓表型。然而，将机械和代谢应激转化为持续内皮炎症和衰老的分子开关尚未完全明确，限制了治疗创新。
研究设计和模型
两项互补研究使用了遗传学、细胞学和空间多组学方法来解析内皮驱动的血管老化和动脉血栓形成机制。
1) METTL14研究（Liu等，Eur Heart J. 2025）：使用自然老化小鼠、D-半乳糖诱导的老化小鼠、衰老的人类和小鼠内皮细胞培养以及内皮特异性METTL14敲除和过表达模型来定义METTL14在内皮老化中的作用。评估的结局包括动脉硬度、血管重塑、内皮衰老标志物、炎症和氧化应激反应以及mRNA m6A修饰和稳定性。人类转化数据将血液中的METTL14和TLR4水平与血管老化和动脉粥样硬化疾病相关联。
2) LATS1/2研究（Kotla等，bioRxiv预印本2025）：在部分左颈动脉结扎（PLCL）模型中评估内皮细胞特异性敲除LATS1/2（他莫昔芬诱导模型），不进行额外的致动脉粥样硬化挑战。应用空间单细胞蛋白质组学（成像质谱流式细胞术，COMET™）和空间代谢组学分析小鼠和人类动脉粥样硬化斑块以绘制表型。研究人员探讨了下游效应因子（CD38、SUOX、线粒体复合体V、SDH、TCA循环）并测试了CD38抑制作为干预手段。
关键发现——METTL14/TLR4轴
在老年小鼠和人类主动脉以及多种衰老内皮细胞模型中，均观察到内皮细胞中METTL14的表达上调。内皮特异性基因敲低或敲除METTL14显著保护了血管老化的特征：减少动脉硬度和重塑，降低内皮衰老标志物，减少炎症和氧化应激特征。相反，内皮特异性METTL14过表达加剧了血管老化表型。
从机制上讲，METTL14促进了Toll样受体4（TLR4）mRNA上的N6-甲基腺苷（m6A）沉积。m6A修饰的TLR4转录本表现出更高的稳定性，导致TLR4表达增加和下游促炎信号传导——这是RNA甲基化与持续内皮炎症之间的一个可能联系。功能上，TLR4敲低逆转了METTL14驱动的内皮功能障碍和血管老化，支持了因果链：METTL14 → TLR4 mRNA上的m6A → TLR4稳定性/表达增加 → 炎症和内皮衰老。
重要的是，循环中的METTL14和TLR4水平与人类样本中的血管老化、动脉粥样硬化和动脉硬化呈正相关，提示其生物标志物潜力和转化相关性。
关键发现——LATS1/2 → CD38 → SUOX代谢轴
内皮细胞中同时敲除LATS1和LATS2产生了深远且模型依赖的影响。完全同源内皮特异性敲除导致致命的全身水肿和血管高通透性。较轻的基因型（Lats1杂合/Lats2同源内皮敲除）允许存活，但导致自发性动脉血栓斑块形成，即使没有高脂饮食或其他遗传驱动因素。
单细胞空间蛋白质组学显示，LATS1/2缺陷的ECs呈现一种称为衰老相关干细胞表型（SAS）的混合表型：同时表达衰老标志物和干细胞/增殖程序，促进了过度增殖和功能失调的衰老细胞积累。CD38上调被认为是SAS的主要驱动因素。空间代谢组学显示，LATS1/2缺陷斑块中亚硫酸盐和牛磺酸水平升高，与硫氧还蛋白（SUOX）活性降低一致。
机制研究表明，CD38介导的SUOX抑制与线粒体功能障碍有关：反向模式复合体V活动、SDH活性增加和ATP消耗增加。尽管ATP耗尽，ECs通过增强谷氨酸代谢和TCA循环来补偿，支持在能量压力下的增殖。净效应是一群代谢活跃但脆弱的ECs，促进了渗漏新生血管的形成和斑块脆弱性。药理学或基因抑制CD38减轻了病变形成，在人类动脉血栓斑块中也发现了类似的代谢活跃EC表型，支持其转化相关性。
生物学合理性与整合
综上所述，这些研究描述了驱动与年龄相关血管疾病的不同的但可能是汇聚的内皮程序。METTL14驱动的TLR4 m6A甲基化为维持ECs中的先天免疫信号传导提供了一种转录后机制，促进慢性炎症和衰老。LATS1/2的丢失通过CD38依赖的代谢重编程将ECs重新编程为SAS，影响屏障完整性、新生血管化和血栓形成。
这两条途径反映了血管生物学中的既定主题：慢性低度炎症（炎症衰老）、代谢重编程在细胞命运中的作用以及内皮屏障功能对斑块稳定性的重要性。它们还突显了不同的治疗节点：表观转录组调控（METTL14/m6A）、先天免疫受体（TLR4）和代谢酶/调节剂（CD38/SUOX）。检测循环中的METTL14和TLR4作为血管老化的相关指标，提示了近期内生物标志物开发的机会。
专家评论和局限性
这些报告提供了高质量的机制数据，但也存在一些限制，影响了临床转化：
– 模型系统：METTL14研究使用了多种老化模型和人类样本，增强了有效性。LATS1/2研究依赖于强大的遗传扰动；然而，最严重的表型是在完全敲除LATS1/2时观察到的，这种情况可能没有人类等效物。较轻基因型中的动脉血栓表型令人信服，但需要在其他模型和物种中进行复制。
– 通用性：METTL14和m6A修饰影响许多细胞类型的多个转录本。系统性抑制METTL14可能存在脱靶风险。内皮特异性靶向策略将是减少不良影响的关键。
– 转化准备：LATS1/2研究目前是预印本；结果需要经过同行评审确认。CD38抑制剂已存在并在血液学背景下临床使用（例如达雷木单抗），但系统性CD38阻断在心血管患者中具有免疫代谢后果，需要谨慎评估。
– 生物标志物证据是关联性的：升高的血液METTL14和TLR4与血管老化和疾病相关，但需要前瞻性研究以确定其在人类中的预测价值和因果关系。
临床和转化意义
这些研究提出了若干近期和长期的临床机会：
– 生物标志物开发：循环中的METTL14和TLR4值得前瞻性评估，作为血管生物学年龄、动脉粥样硬化疾病进展的风险分层或针对治疗的反应监测的生物标志物。
– 靶向治疗：减少METTL14活性的内皮定向策略（反义寡核苷酸、siRNA、靶向纳米颗粒）或使病理性m6A修饰的转录本失稳（调节m6A读取器/写入器/擦除器的小分子）可以减少慢性内皮炎症。对于LATS1/2相关病理，CD38抑制剂和恢复SUOX活性或纠正线粒体功能障碍的代谢调节剂可能减少SAS驱动的病变形成。
– 安全性考虑：任何改变m6A途径或CD38的疗法都需要评估其对免疫监视、造血和系统代谢的影响。
未回答的问题和下一步
– 因果关系和时间：METTL14和LATS1/2的失调是否是人类血管老化的上游启动因素，还是放大了预先存在的过程？纵向人类队列研究和具有时间控制干预的诱导模型可以阐明这一点。
– 细胞类型特异性：METTL14和LATS1/2在非内皮细胞（如平滑肌细胞、巨噬细胞）中的扰动如何影响整体斑块生物学？在更广泛的细胞背景下进行单细胞和空间多组学分析将是有益的。
– 治疗窗口：需要多大程度和多长时间的途径调节才能在不引起不可接受的毒性的情况下获得持久的益处？临床前剂量范围和安全性研究是必不可少的。
结论
这两项最新研究揭示了内皮细胞获得促衰老和促血栓表型的新分子回路。METTL14介导的m6A甲基化维持了TLR4驱动的炎症和内皮衰老，而LATS1/2的丢失则引发了由CD38驱动的SAS代谢程序，促进了脆弱新生血管和动脉血栓的形成。这两者都是有前途的转化目标，循环中的METTL14/TLR4和CD38–SUOX代谢特征提供了潜在的生物标志物和治疗切入点。在临床试验之前，需要仔细的临床前安全评估和转化研究，但这些发现扩展了对抗血管衰老和斑块不稳定的分子工具箱。
资助和clinicaltrials.gov
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参考文献
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2. Kotla S, Lee J, Ko KA, Chen W, Samanthapudi VSK, Hoang O, Mejia GF, Li S, Schadler KL, Rivera LA, Imanishi M, Samperio KCT, Kim JH, Ostos-Mendoza KC, Mariscal-Reyes KN, Deswal A, Cooke JP, Fujiwara K, Palaskas NL, Koutroumpakis E, Gi YJ, Pathania R, Morrell C, Lorenzi PL, Tan L, Madhmud I, Hanssen NMJ, Yvan-Charvet L, Chini EN, Herrmann J, Vasquez HG, Shen YH, Martin JF, Xu H, Seeley EH, Burks JK, Brookes PS, Wang G, Le NT, Abe JI. Downregulation of LATS1/2 Drives Endothelial Senescence-Associated Stemness (SAS) and Atherothrombotic Lesion Formation. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jun 21:2025.06.19.660635. doi: 10.1101/2025.06.19.660635 . PMID: 40667385 ; PMCID: PMC12262564 .
