研究亮点
- 在多国队列中，肝硬化患者的肠道微生物群多样性下降及特定细菌物种改变，与90天内住院风险相关。
- 功能性宏基因组学变化突出显示，住院肝硬化患者的碳水化合物代谢和抗菌药物耐药相关通路发生改变。
- 整合临床特征与微生物组的预测模型，相较仅依赖临床参数，可显著提升住院风险分层能力。
研究背景
肝硬化是一种进行性肝脏疾病，其特征为慢性肝损伤和纤维化，最终导致肝功能不全和门静脉高压。住院事件，包括腹水、肝性脑病或食管胃底静脉曲张出血等失代偿发作，是重要的临床里程碑，且与不良预后和死亡率升高密切相关。尽管已有终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）或 Child-Pugh 分级等多种临床评分系统，受疾病复杂性和患者异质性影响，短期住院风险预测仍然具有挑战性。越来越多的证据提示，肠道微生物群——这一由肠道微生物及其功能能力构成的复杂群落——可调控肝硬化进展、免疫功能障碍和全身炎症。然而，针对肝硬化门诊患者，尚缺乏将肠道微生物群特征与住院风险相联系的跨国综合分析。
研究设计
本项前瞻性多国队列研究纳入来自7个国家的679例经临床和/或组织学诊断的成年肝硬化门诊患者，确保了广泛的地理和病因学代表性。研究在基线采集粪便样本，并进行深度宏基因组测序，以描绘分类组成、微生物功能通路以及抗生素耐药基因（antibiotic resistance gene，ARG）含量。研究记录了包括疾病严重程度评分、肝硬化病因、治疗情况、饮食信息及人口学特征在内的临床变量。随后对患者随访90天，以确定非择期住院情况。研究进一步构建了包括临床特征与微生物组特征在内的高级机器学习模型，用于预测随访期内是否发生住院。
主要发现
在679例肝硬化患者中，25%在90天内发生住院。与未住院患者相比，住院患者的肝病程度更为严重；尽管不同国家的微生物组组成存在地理差异，其肠道微生物多样性仍一致降低。饮食对微生物组结构的影响较为有限，提示疾病本身相关的内在特征占据主导。
在校正国家、疾病严重程度、肝硬化病因及治疗因素后，19种细菌物种与住院风险呈独立相关。值得注意的是，肠球菌属粪肠球菌（Enterococcus faecium）和罗氏韦永球菌（Veillonella rogosae）等潜在致病菌富集，而多种共生菌及短链脂肪酸产生菌则减少；后者对维持肠屏障完整性和免疫调节至关重要。
功能性宏基因组分析显示，复杂碳水化合物降解、糖链生物合成通路以及脂质和核苷酸补救机制均发生协调性改变。更重要的是，住院状态与抗菌药物耐药基因丰度增加显著相关，提示肝硬化中的菌群失调可能伴随抗菌药物耐药问题。
将临床特征与微生物特征相结合的预测模型明显优于仅使用任一类数据的模型，其受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）达到0.84，而仅临床模型和仅微生物组模型分别为0.79和0.74。这表明，肠道微生物组分型可为住院风险分层提供附加预后价值。
专家点评
这项全面的多国宏基因组学分析有力地将肠道微生物失衡及其功能变化与肝硬化患者具有临床意义的短期住院风险联系起来。观察到的短链脂肪酸产生有益菌减少，与已知介导肠屏障功能障碍和全身炎症的病理通路相一致，而这些通路在肝硬化发病机制中至关重要。粪肠球菌（Enterococcus faecium）富集在临床上具有重要意义，因其具有致病潜能且常伴耐药性增强，这进一步凸显了基于微生物组信息开展抗菌药物管理的重要性。
将微生物组数据与传统临床标志物整合，是推动肝硬化精准医学管理的重要一步。然而，抗生素暴露、质子泵抑制剂使用以及营养状况等潜在混杂因素仍需进一步探讨。此外，还需要机制性因果研究，以区分微生物组变化究竟是临床恶化的驱动因素，还是其结果。
尽管存在上述考虑，不同人群中结果的一致性增强了研究结论的普适性，并支持将肠道微生物组分型纳入风险评估框架。
结论
肝硬化患者的住院与肠道微生物组结构和功能的特异性、可重复改变相关，且这种关联不受国家和基础疾病病因影响。短链脂肪酸产生菌的减少，叠加碳水化合物代谢及抗菌药物耐药基因相关功能改变，构成了导致临床恶化并引发住院风险升高的基础。将肠道宏基因组数据与临床变量整合，可显著提高短期住院风险预测能力，为肝硬化患者的个体化风险分层和靶向治疗干预提供了有前景的方向。未来在干预性研究中进一步验证，或可推动微生物组调控治疗的发展，从而减轻住院负担并改善预后。
Reference
Nikitina D, Suk KT, Torre A, Idilman R, Alvares-da-Silva MR, Lauridsen MM, Fagan AC, Kreivenaite E, Sharma SP, Nielsen EJ, Turan D, Jahagirdar V, Michalczuk MT, Khoruts A, Bojja SH, Lee HW, Skieceviciene J, Sikaroodi M, Kupcinkas J, Gillevet PM, Bajaj JS. Hospitalisation in cirrhosis is linked to distinct gut microbiome structural and functional profiles: a multinational metagenomic study. Gut. 2026 Sep 21:gutjnl-2026-339378. doi: 10.1136/gutjnl-2026-339378. Epub ahead of print. PMID: 42767827.
