研究亮点
- tividenofusp alfa实现了脑脊液（CSF）中硫酸肝素水平91%的降低，达到与未受影响儿童相当的水平。
- 根据Vineland适应行为量表测量的适应行为在157周的延长期内保持稳定或改善。
- 工程化的转铁蛋白受体结合Fc域成功促进了酶通过血脑屏障的传递。
- 尽管输注相关反应较为常见，但其安全性支持了儿科患者的长期给药。
背景：MPS II中的血脑屏障挑战
粘多糖病II型（MPS II），又称亨特综合征，是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，由缺乏艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）引起。这种缺乏导致糖胺聚糖（GAGs），特别是硫酸肝素和硫酸皮肤素的全身积累。虽然近二十年来已有系统性酶替代疗法（ERT）可用，但由于其无法通过血脑屏障（BBB），其疗效受到严重限制。因此，标准静脉治疗无法解决重度神经病型MPS II的进行性神经认知衰退。
MPS II的神经系统表现包括发育迟缓、攻击性行为和运动功能丧失，导致显著的发病率和早死。GAGs在中枢神经系统（CNS）内的积累触发了一系列细胞功能障碍，包括溶酶体扩张、自噬受损和慢性神经炎症。开发能够同时解决周围（器官肿大、关节僵硬、心肺问题）和CNS疾病成分的疗法是溶酶体贮积症研究的主要目标。tividenofusp alfa代表了一种新的药物方法，利用工程化蛋白质运输载体绕过血脑屏障。
研究设计和方法
该研究是一项1-2期、开放标签试验，旨在评估tividenofusp alfa在18岁及以下MPS II男性患者中的安全性、药代动力学和临床活性。研究结构包括24周的主要分析期、80周的安全扩展期以及随后的157周开放标签扩展期，以评估长期持久性和安全性。
干预措施和机制
tividenofusp alfa（原名DNL310）由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶与结合转铁蛋白受体（TfR）的工程化Fc域融合而成。这种受体在构成血脑屏障的脑内皮细胞上高度表达。通过与TfR结合，酶通过受体介导的跨细胞转运穿过屏障。这种特洛伊木马方法允许酶到达脑实质并进入神经元和胶质细胞，在那里它可以执行溶酶体内的降解功能。
终点和评估
主要目标是安全性和耐受性。次要目标集中在药效学生物标志物和临床结果：
1. 生物标志物：脑脊液和尿液中硫酸肝素的浓度。
2. 神经发育功能：使用Vineland适应行为量表（VABS-III）测量，评估沟通、日常生活技能和社会化。
3. 躯体效应：通过影像学评估肝体积，确保周围效应。
关键发现：生物标志物和临床结果
试验共招募了47名男性参与者。纵向数据提供了强有力的证据，证明了生化和临床的稳定，标志着与疾病自然史的重大偏离。
硫酸肝素的显著减少
在24周时，脑脊液中的硫酸肝素水平从基线平均减少了91%。同样，尿液中的硫酸肝素水平减少了88%。最显著的是，这些减少在第153周仍然维持。在许多参与者中，脑脊液中的硫酸肝素水平减少到了与未受影响的健康儿童观察到的范围相同。这种生化正常化表明，酶运输载体（ETV）平台在向CNS输送功能性IDS方面非常有效，其浓度足以清除多年积累的底物。
适应行为的稳定
MPS II试验中的一个关键挑战是证明神经认知方面的临床益处。在这项研究中，Vineland适应行为量表的评分在近三年的随访期内似乎保持稳定或有所改善。鉴于未经治疗的神经病型MPS II通常涉及这些评分的持续下降，稳定是一个具有临床意义的成就。这表明清除脑脊液中的硫酸肝素与保留神经功能有关，尽管该研究是开放标签的，需要在更大的队列中确认这些结果。
躯体改善
除了CNS之外，tividenofusp alfa还有效地解决了周围疾病的标志物。由于GAG积累，MPS II患者的肝脏体积通常增大，但在整个研究过程中，肝脏体积要么恢复正常，要么保持在正常范围内。这证实了融合蛋白不仅保留了其系统性疗效，而且具备新获得的CNS渗透能力，可能完全取代标准ERT。
安全性和耐受性概况
安全性是主要终点，结果突显了在儿科人群中施用工程化融合蛋白的复杂性。
输注相关反应（IRRs）
所有47名参与者至少报告了一次治疗后出现的不良事件。最常见的输注相关反应发生在超过40%的队列中。症状包括发热、荨麻疹和呕吐。尽管使用了常规预用药（抗组胺药和退热药），这些反应仍会发生。然而，这些反应通常是可控的；三名参与者经历了严重的治疗相关不良事件，但值得注意的是，所有参与者都继续接受治疗。这表明尽管该药物具有免疫原性，但适当的临床管理下可以长期使用。
长期安全性
在整个扩展期内，不良事件仍然常见，但并未导致广泛停药。在三年期间没有出现新的或意外的安全信号，这对于终生治疗来说是一个令人鼓舞的消息。IRR的持续存在表明，尽管该药物可耐受，但对融合蛋白的免疫反应需要仔细监测，或许未来需要优化预用药或剂量方案。
专家评论和机制见解
tividenofusp alfa在减少脑脊液中硫酸肝素方面的成功是治疗溶酶体贮积症的一个里程碑。利用转铁蛋白受体作为穿梭载体的概念已经探索了几十年，但这项研究提供了迄今为止最强有力的临床证据，证明受体介导的跨细胞转运可以在人类中成功用于治疗性传递。
生物标志物到临床的桥梁
虽然脑脊液中91%的硫酸肝素减少令人印象深刻，但医学界经常争论生物标志物减少是否转化为功能改善。本队列中Vineland评分的稳定提供了一个必要的桥梁。然而，专家指出，由于这是一个开放标签研究，没有同期对照组，因此必须谨慎解读这些结果。正在进行的随机对照试验对于确定与标准护理ERT相比的神经认知获益程度至关重要。
工程挑战
该疗法的关键工程成就是校准Fc域对转铁蛋白受体的亲和力。亲和力必须足够高以促进在血脑屏障的摄取，但又足够低以允许酶在到达脑实质后从受体上脱离。临床数据表明，Denali Therapeutics成功地导航了这一治疗窗口。
结论和未来方向
tividenofusp alfa在治疗粘多糖病II型方面代表了一个重要的技术飞跃。通过成功跨越血脑屏障并显著减少脑脊液中的主要疾病底物，它解决了标准疗法无法触及的最具破坏性的方面——神经认知衰退。
研究结果表明，早期干预脑渗透ERT可能潜在改变疾病的自然史，保留认知功能并提高受影响儿童的生活质量。随着医学界等待3期随机试验的结果，这些数据为一种新的护理标准提供了希望，该标准可以治疗整个患者——身体和大脑。如果成功，这种ETV平台可以适应其他溶酶体贮积症，如MPS I或桑菲利波综合征，其中血脑屏障仍然是有效治疗的主要障碍。
资助和注册
本研究由Denali Therapeutics资助。
ClinicalTrials.gov编号：NCT04251026
EudraCT编号：2019-004909-27。
参考文献
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