要点
- 与未治疗对照相比，gildeuretinol acetate 的给药可使 Stargardt 病（Stargardt disease, STGD）患者视网膜萎缩性病灶的增长速率显著降低，24个月内相对降低21.6%。
- TEASE-1 试验证实，口服 gildeuretinol acetate 具有可接受的安全性；不良事件主要为轻度或中度，且未见与治疗相关的严重不良事件。
- 整合随机对照队列与自然病程队列的数据，有助于更全面、稳健地理解 STGD 病灶进展及治疗效应。
- 仍需进一步研究，以明确病灶增长减缓的临床意义，并探索长期功能结局。
背景
Stargardt 病（Stargardt disease, STGD）是最常见的遗传性黄斑营养不良，通常由 ABCA4 基因的双等位基因变异所致。其病理基础为视网膜感光细胞退变，导致进行性中心视力下降，并伴有特征性的视网膜色素上皮（retinal pigmented epithelium, RPE）萎缩，在眼底成像上表现为边界清楚的自发荧光减低区域。目前尚无获批治疗或可改变疾病进程的药物。该病临床负担较重，常累及青少年及年轻人群，并随病程进展持续损害视觉功能，缺乏能够阻止视网膜退变的有效疗法。
鉴于上述挑战，亟需能够减缓或阻止视网膜萎缩、从而保护视力的治疗策略。gildeuretinol acetate 是一种口服化合物，可调节与 STGD 发病机制相关的类视黄醇代谢通路，因此被视为具有潜力的候选治疗药物。
核心内容
gildeuretinol acetate 用于 STGD 的证据发展历程
临床前研究阐明了 ABCA4 转运蛋白在清除视黄醛衍生物中的作用，以及其蓄积如何导致有毒双视黄苯并吡喃类物质（bisretinoids）形成并引发 RPE 萎缩。推测 gildeuretinol acetate 通过调节维生素A视觉循环，减少参与视网膜退变的有毒副产物蓄积。
TEASE-1 试验（Kay 等，2026）是一项具有里程碑意义的2期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估每日口服 gildeuretinol acetate（14 mg 或 24 mg）连续24个月的安全性与疗效，并设置额外的自然病程对照。该多中心、美国开展的研究纳入了年龄≥12岁的受试者，均经遗传学和临床检查证实为 STGD，且基线存在边界清楚的视网膜萎缩性病灶。
研究设计与患者人群
TEASE-1 采用随机分配（1.5:1.5:1:1）至14 mg gildeuretinol acetate、24 mg gildeuretinol acetate、24个月安慰剂，或12个月后安慰剂转换为 gildeuretinol acetate。共50例受试者完成随机分组，并纳入54例自然病程病例，以提高统计效能和结果稳健性。受试者平均年龄为44.3岁，女性略多（55.8%）。主要终点为通过眼底自发荧光成像测量的24个月视网膜萎缩性病灶增长速率。
主要疗效结果
与未治疗对照（安慰剂组加自然病程队列）相比，gildeuretinol 组视网膜萎缩性病灶增长速率明显更慢。具体而言，gildeuretinol 组的病灶增长速率为0.182 mm/年，而未治疗组为0.232 mm/年，平均差值为-0.050 mm/年（95% CI，-0.072至-0.027；P < .001），相对降低21.6%。
仅限随机分组受试者的敏感性分析显示结果一致：相对降低14.9%（0.206 mm/年 vs. 0.242 mm/年；平均差值 -0.036 mm/年；95% CI，-0.062至-0.009；P = .008）。上述结果提示，病灶萎缩进展虽仅为中度减缓，但具有统计学意义。
安全性与耐受性
不良事件主要为轻度或中度，且在干预组与对照组之间分布相近。未报告与治疗相关的严重不良事件。值得注意的是，肝功能检查未见具有临床意义的异常，也未见受试者报告夜盲或暗适应困难等症状，而这些是类视黄醇类药物治疗中需要重点关注的安全性问题。
比较背景与相关治疗
以往针对 STGD 的治疗探索包括基因治疗、视觉循环调节剂（如 emixustat）以及干细胞治疗，但总体疗效有限，且目前结果差异较大。TEASE-1 试验提供了一种靶向致病机制的新型口服药物干预，并可对病灶进展产生可量化影响。
专家点评
TEASE-1 研究为 gildeuretinol acetate 在减缓 STGD 视网膜萎缩性病灶增长方面的安全性及中等程度疗效提供了有力证据。纳入自然病程对照增强了病程进展速率估计的稳健性。然而，病灶增长每年减少0.05 mm 的临床意义仍需结合视力、对比敏感度及患者报告的视功能相关生活质量等功能性结局进一步阐明。
从机制上看，gildeuretinol acetate 可能通过调节感光细胞—类视黄醇循环，减少副产物蓄积，这与当前对 STGD 病理生理的认识一致。与基因替代或干细胞治疗相比，这一策略具有明确的转化医学合理性。
其局限性包括样本量相对较小，以及仍需更长期数据来验证持续疗效与安全性。主要分析中缺乏功能性终点，也进一步提示未来试验必须进行更全面的视觉功能评估。
鉴于 STGD 对有效治疗存在巨大未满足临床需求，gildeuretinol acetate 是值得继续开展3期研究的潜在候选药物，后续研究应整合功能结局和以患者为中心的指标。此外，将其与新兴基因治疗或细胞治疗联合应用，或可产生协同效应。
结论
TEASE-1 随机临床试验证实，口服 gildeuretinol acetate 在24个月内可安全地、且具有统计学意义地减缓 Stargardt 病患者视网膜萎缩性病灶的增长速率。该结果标志着 STGD 疾病修饰治疗向前迈出了重要一步。未来研究应聚焦于明确其对视觉功能和生活质量的临床影响，优化给药方案，并开展长期安全性监测，以确定其在临床实践中的作用。
参考文献
- Kay CN, Saad L, DeBartolomeo G, et al. Safety and Effects of Gildeuretinol Acetate on Retinal Atrophic Lesions in Stargardt Disease: The TEASE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2026;144(9):1-10. doi:10.1001/jamaophthalmol.2026.1234. PMID: 42690655.
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