要点速览
- 在既往接受治疗的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者中，与第一代 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 相比，divarasib 显示出显著更优的无进展生存期和总生存期。
- 真实世界证据证实了 sotorasib 的临床有效性和耐受性，但同时也提示其在给药剂量优化及患者虚弱相关管理方面仍面临挑战。
- 匹配调整间接比较提示，sotorasib 与 adagrasib 的全身疗效相当，但 sotorasib 的安全性更佳，尤其是在合并脑转移的患者中更为突出。
- 循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）动态变化可作为预测治疗反应和耐药的生物标志物，适用于多种治疗方案，凸显了分子监测的重要性。
背景
KRAS G12C 突变约见于 10%–13% 的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中，是一种关键致癌驱动因素，但过去可用的靶向治疗选择十分有限。近年来，共价 KRAS G12C 抑制剂的开发彻底改变了治疗策略，使治疗模式由化疗逐步转向精准医学。第一代口服抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 已证实具有临床疗效，但其无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）获益有限，且在安全性及中枢神经系统（central nervous system，CNS）渗透方面仍存在挑战。Divarasib 作为新一代 KRAS G12C 抑制剂，旨在提高药效、选择性和耐受性，从而有望改善这一难治人群的临床结局。核心内容
发展历程与比较性临床疗效
初期 1 期试验结果（Skoulidis 等，2023，N Engl J Med，PMID 37611121）显示，divarasib（GDC-6036）在包括 NSCLC 在内的 KRAS G12C 突变实体瘤中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性；在 400 mg 剂量下，经确认的客观缓解率（objective response rate，ORR）为 53.4%，中位 PFS 超过 13 个月。总体上，该治疗耐受性良好，约 12% 的患者出现 3 级或以上不良事件（adverse events，AEs）。 在此基础上，关键的 3 期 Krascendo 1 试验（Skoulidis 等，2026，N Engl J Med，PMID 42929675）直接比较了 divarasib（400 mg，每日 1 次）与对照第一代 KRAS G12C 抑制剂——sotorasib（960 mg，每日 1 次）或 adagrasib（600 mg，每日 2 次）——在 338 例既往接受治疗的晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中的疗效。研究显示，divarasib 组的中位 PFS 为 9.8 个月，对照组为 5.7 个月（HR 0.58，P < 0.001）；中位 OS 分别为 17.7 个月和 12.0 个月（HR 0.56，P < 0.001）。divarasib 组的 ORR 显著更高（58.4% vs. 32.3%），且中位缓解持续时间更长（11.9 个月 vs. 6.9 个月）。值得注意的是，divarasib 组 3 级或 4 级治疗相关不良事件发生率更低（24.6%），而对照组为 34.5%，提示其安全性更优。 Sotorasib 最早在 3 期 CodeBreaK 200 试验中接受评估，结果显示其较多西他赛可改善 PFS，但未带来显著的 OS 获益（Reck 等，2023）。来自英国和法国的真实世界证据（PMID 42771901，39970524）进一步证实了 sotorasib 的临床有效性和耐受性，但也提示疗效和安全性在很大程度上受患者虚弱状态及 CNS 受累情况影响。剂量优化研究和荟萃分析（PMID 42224643，39029295）提示，较低剂量（240 mg）可能仍可维持疗效，同时降低毒性，为个体化给药策略提供了依据。 Sotorasib 还表现出颅内活性；CodeBreaK 200 的亚组分析显示，与多西他赛相比，其可延长 CNS PFS 并使 CNS 肿瘤缩小更为显著。鉴于 KRAS G12C NSCLC 的 CNS 转移率较高，这一点具有重要临床意义（PMID 40774040）。 Adagrasib 在 3 期 KRYSTAL-12 试验中显示出优于多西他赛的疗效，可改善 PFS（5.5 个月 vs. 3.8 个月；HR 0.58，P < 0.0001），且毒性可控（Mirati Therapeutics/BMS）（PMID 40783289）。KRYSTAL-1 试验的补充数据进一步证实了 adagrasib 的颅内活性：在未经治疗的 CNS 转移患者中，其颅内 ORR 为 42%，疾病控制率为 90%（PMID 37327468）。 对 sotorasib 与 adagrasib 的匹配调整间接比较（matching-adjusted indirect comparison，MAIC）（PMID 40542959）显示，两者在既往接受治疗的 NSCLC 中全身疗效相当，但 sotorasib 在安全性和 CNS PFS 方面更具优势，提示临床决策需结合具体情境权衡。生物标志物与转化医学启示
循环肿瘤 DNA（ctDNA）动态变化模式已成为评估治疗反应和疾病进展的有价值预测性生物标志物：- 在接受 divarasib 治疗的患者中，治疗早期 KRAS G12C ctDNA 水平快速下降与肿瘤缓解及更长的 PFS 相关，提示其可作为早期药效学标志物（PMID 38995268）。
- 在接受 sotorasib 治疗的患者中，KRAS G12C 突变 ctDNA 的清除与更好的 ORR、PFS 和 OS 密切相关（PMID 40445863，38615940）。相反，ctDNA 水平升高可早于影像学进展出现，为早期干预提供时间窗。
剂量优化与安全性考量
近期系统综述显示，与较低剂量（例如 240 mg）相比，标准 960 mg sotorasib 剂量并未显著提高疗效，但毒性负担更高（PMID 42224643）。剂量减量和中断较为常见，提示有必要依据患者耐受性优化给药方案。Divarasib 较佳的安全性特征为既往因第一代抑制剂毒性而受限的患者提供了有前景的替代选择。成本效益与真实世界应用价值
经济学评估（PMID 41488979）显示，在美国医疗体系背景下，sotorasib 较 adagrasib 更具成本效益，这主要得益于药物成本及不良事件管理成本较低，强调了临床获益与医疗资源配置之间平衡的重要性。 真实世界研究进一步验证了 sotorasib 的试验结果，但也揭示了老年及虚弱患者群体中的实施挑战，提示临床试验与常规实践之间仍存在差距，这可能影响疗效和耐受性（PMID 42771901，39970524）。专家评述
新一代口服 KRAS G12C 抑制剂 divarasib 的出现，标志着携带该致癌突变的 NSCLC 靶向治疗取得了重要进展。与第一代药物 sotorasib 和 adagrasib 相比，divarasib 在延长 PFS 和 OS 方面疗效更优，且安全性更佳，有望重新定义既往接受治疗患者的标准治疗格局。 从机制上看，divarasib 具备更强的效力和更高的选择性，可增强靶点结合并可能减少早期抑制剂所见的脱靶毒性。CNS 活性仍是决定性因素之一：sotorasib 和 adagrasib 已显示出颅内疗效，而 divarasib 的 CNS 渗透数据尚待明确，但基于其结构和药代动力学特征，相关结果值得期待。 尽管如此，挑战依然存在，包括由 KRAS 扩增或其他通路改变介导的获得性耐药。通过 ctDNA 进行分子监测对于早期识别耐药至关重要，并可指导及时调整治疗。 基于这些稳健的 3 期数据，临床指南需要更新，以纳入 divarasib 的治疗地位。真实世界证据和剂量优化研究对于将临床试验中的疗效转化为广泛、持续的患者获益尤为重要，特别是在合并症复杂且伴 CNS 受累的异质性患者群体中。 当前研究的局限性包括中位随访时间相对较短，以及除 Krascendo 1 试验外缺乏更多直接头对头比较。此外，真实世界治疗模式及可及性差异也可能影响结局。未来研究应聚焦耐药机制、增强缓解持久性的联合治疗策略，以及基于生物标志物的患者筛选。结论
KRAS G12C 突变 NSCLC 的治疗格局正在快速演变。Divarasib 相较第一代抑制剂可带来显著的临床获益，重塑了人们对 PFS 和 OS 的预期，并提高了患者耐受性。持续的转化研究、ctDNA 指导的监测以及整合真实世界数据分析，对于优化临床实施至关重要。随着治疗选择不断增多，比较性药物经济学分析也将为医疗体系决策提供支持。 未来方向包括进一步确认 divarasib 的 CNS 活性、探索联合治疗方案（例如与 EGFR 抑制剂联用），以及扩大其在其他 KRAS 驱动恶性肿瘤中的适应证。参考文献
- Skoulidis F 等. Divarasib as Compared with Sotorasib or Adagrasib in KRAS G12C-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2026; 42929675.
- Skoulidis F 等. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a G12C Mutation. N Engl J Med. 2023; 37611121.
- Reck M 等. Sotorasib vs Docetaxel for KRAS G12C-Mutated NSCLC: CodeBreaK 200. Lancet Respir Med. 2023.
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