亮点
- 心肌梗死（myocardial infarction，MI）后，单核细胞和心脏巨噬细胞中的 CCND1 表达降低，并与不良心脏重构相关。
- 巨噬细胞特异性敲除 CCND1 会加重 MI 后炎症反应并加重心功能障碍。
- CCND1 与 PDK4 相互作用，经由 RPL11 和 MDM2 促进其泛素化，抑制 PDK4 对 PDH 的磷酸化作用，从而增强巨噬细胞中的葡萄糖氧化。
- 在巨噬细胞中靶向 CCND1-PDK4 轴可促进修复型表型转变，并在不依赖 CCND1 细胞周期功能的情况下改善 MI 后心功能。
研究背景
心肌梗死（myocardial infarction，MI）由于缺血性损伤及其引发的病理性心脏重构，仍然是全球发病率和死亡率较高的主要原因之一，并常最终进展为心力衰竭。由单核细胞和巨噬细胞介导的先天免疫反应，对于决定 MI 后修复过程中损伤与修复之间的平衡至关重要。梗死后，浸润的单核细胞来源巨噬细胞会发生动态表型改变，分别参与炎症反应的启动及后续修复过程。有效消退炎症并及时促使巨噬细胞向修复型状态转变，对于减轻不良重构和维持心脏功能至关重要。尽管人们日益认识到巨噬细胞在 MI 后修复中的可塑性，但决定这些表型转变的分子机制，尤其是代谢调控相关机制，仍未完全阐明。识别调控巨噬细胞表型切换的关键调节因子，对于开发旨在改善心脏修复并预防心力衰竭的靶向治疗至关重要。
研究设计
本研究采用多维度方法，结合人体与小鼠模型，阐明细胞周期蛋白 D1（cyclin D1，CCND1）在 MI 后巨噬细胞重编程中的作用。研究者对来自 MI 患者及非 MI 对照者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）进行单细胞 RNA 测序，以评估 CCND1 表达变化。在小鼠模型中，采用遗传谱系追踪和骨髓移植技术，追踪实验性 MI 后单核细胞来源的心脏巨噬细胞。进一步通过代谢物谱分析和表型标志物分析对巨噬细胞行为进行表征。研究还构建了巨噬细胞特异性 Ccnd1 敲除小鼠，以明确 CCND1 对 MI 后心脏重构和炎症的功能影响。机制层面则通过聚焦 CCND1-PDK4 相互作用的表观遗传学研究加以探索；治疗干预包括在体内对心脏巨噬细胞进行 CCND1 基序的慢病毒过表达及 PDK4 敲低。研究者对 MI 后心脏功能和重构进行了纵向评估，以评价治疗效果。
主要发现
研究者发现，MI 后患者的外周血单个核细胞、循环单核细胞及心脏巨噬细胞中 CCND1 表达显著降低，提示该下调与缺血性损伤相关，且具有保守性。在小鼠模型中，巨噬细胞特异性敲除 Ccnd1 会显著加重 MI 后心脏功能障碍和重构，其特征包括纤维化增加、左心室（left ventricle，LV）扩张以及促炎性细胞因子表达增强，凸显了 CCND1 的保护作用。
在机制上，CCND1 不再局限于其经典的细胞周期调控功能，而是通过与代谢调节因子丙酮酸脱氢酶激酶 4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）直接相互作用，发挥新的调控作用。该相互作用通过募集核糖体蛋白 L11（ribosomal protein L11，RPL11）和 E3 连接酶 mouse double minute 2（MDM2），促进 PDK4 的泛素化及蛋白酶体降解。PDK4 活性被抑制后，其对丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的磷酸化抑制减弱，从而促进巨噬细胞内葡萄糖氧化代谢增强。
这种代谢重编程与向抗炎、修复型巨噬细胞状态转变相关，而该状态对于组织修复至关重要。通过慢病毒介导过表达 CCND1-PDK4 结合基序或在巨噬细胞中敲低 PDK4，均可改善心功能并减轻 MI 后不良重构，证实靶向该轴具有治疗意义。
值得注意的是，这些有益效应独立于 CCND1 经典的细胞周期调控作用，提示其通过调控免疫细胞代谢与功能影响缺血性心脏病，存在一条不同于传统认知的新通路。
专家点评
本研究提供了有力证据，表明 CCND1-PDK4 轴是心肌梗死后调控巨噬细胞代谢编程及修复型表型转变的关键因子。该研究将心脏修复中的代谢机制与免疫机制联系起来，并识别出具有潜力的 MI 后治疗分子靶点。人体与小鼠数据的结合增强了其转化医学意义。
不过，尽管巨噬细胞特异性遗传模型显示出明确而强烈的表型，但心脏免疫细胞与基质细胞相互作用的复杂性仍需进一步研究，以明确调控 CCND1-PDK4 信号可能带来的脱靶效应及全身性影响。此外，在临床转化之前，还应评估基于慢病毒的治疗或针对该通路的药理学抑制剂的长期安全性和有效性。
这些发现与当前强调代谢重编程在组织修复期间调控先天免疫细胞可塑性的重要性的新兴文献相呼应，并凸显了缺血性心血管疾病中精准免疫代谢治疗的应用前景。
结论
CCND1-PDK4 轴协调心脏单核细胞来源巨噬细胞的代谢与表型重编程，使其向抗炎、修复型表型转变，这一过程对于心肌梗死后良性重构至关重要。CCND1 缺失会损害这一转变，加重炎症和不良心脏重构。在巨噬细胞中对该通路进行治疗性调控，提供了一种增强心脏修复并预防 MI 后进展为心力衰竭的新策略。未来研究应聚焦于优化靶向递送方式，并在不同患者群体中评估其临床适用性。
基金资助与 ClinicalTrials.gov
原始研究由文中所列的机构及国家级基金资助。由于本研究属于临床前转化研究，未注明临床试验注册信息。
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