研究亮点
本文探讨不明原因克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）及治疗前中性粒细胞减少症对接受嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗的血液系统恶性肿瘤患者临床结局与免疫相关毒性的影响。研究结果显示，CHIP并不影响总生存期或无进展生存期，但在多发性骨髓瘤患者中与更高的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome，IEC-HS）发生率及铁蛋白升高相关。治疗前中性粒细胞减少症与严重血液学毒性相关，但与生存结局或细胞因子释放综合征、神经毒性等常见CAR-T相关毒性无关。
研究背景
CAR-T细胞治疗已经改变了复发/难治性B细胞恶性肿瘤的治疗格局，包括大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。尽管疗效显著，这类治疗仍可伴随明显的免疫效应细胞相关毒性，如细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）、血液学毒性（immune effector cell-associated hematologic toxicity，ICAHT）以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）。目前，对这些毒性的预测因素及其对治疗结局的影响仍缺乏充分认识。
不明原因克隆性造血（CHIP）是指造血干细胞中存在体细胞突变，但尚未出现明确的血液系统恶性肿瘤；其与炎症状态改变及多种临床情境下的不良结局有关。同样，治疗前中性粒细胞减少症——即中性粒细胞计数降低——是感染的已知危险因素，也可能调节CAR-T治疗过程中的免疫反应。阐明CHIP和中性粒细胞减少症如何影响CAR-T治疗结局及毒性，有助于优化患者筛选与风险分层。
研究设计
本项回顾性研究分析了113例接受CAR-T细胞治疗的B细胞肿瘤患者。队列包括多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者，所接受的CAR-T构建体靶向CD19等抗原。研究通过对62例患者的造血细胞进行测序评估CHIP的发生率，并识别出常见突变，尤其是DNMT3A基因突变。
约30%的患者在CAR-T输注前存在治疗前中性粒细胞减少症。研究对33例患者的配对样本进行了分析，以评估治疗前后CHIP突变的稳定性。临床终点包括总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS），以及包括CRS、ICANS、ICAHT和IEC-HS在内的免疫效应细胞相关毒性的发生率与严重程度。另对血清铁蛋白水平等实验室参数进行了评估，作为炎症反应标志物。
主要结果
研究发现，不同患者亚组的CHIP发生率存在差异：多发性骨髓瘤为30.8%，LBCL为13.7%，滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤为28.6%，其中DNMT3A突变最为常见。值得注意的是，CAR-T治疗后CHIP突变负荷及变异等位基因频率保持稳定，提示治疗并未导致CHIP克隆扩增或清除。
总体而言，约30%的患者存在治疗前中性粒细胞减少症。重要的是，CHIP和治疗前中性粒细胞减少症均未影响关键生存结局。具有CHIP或中性粒细胞减少症的患者与无此类因素的患者相比，OS和PFS相当，表明这些因素并非本队列中CAR-T疗效或疾病控制的主要决定因素。
在毒性方面，CHIP与IEC-HS发生率显著升高以及多发性骨髓瘤患者铁蛋白水平升高相关，可能反映该亚组的高炎症反应被进一步放大。相反，治疗前中性粒细胞减少症与全队列范围内的严重血液学毒性密切相关，且在接受CD19靶向CAR-T治疗的患者中尤为明显。然而，CHIP和中性粒细胞减少症均未影响CRS或ICANS的发生率。
上述数据提示，尽管CHIP和中性粒细胞减少症并不影响生存，但可作为某些CAR-T相关毒性风险升高的生物标志物，对预防性监测和管理策略具有重要意义。
专家点评
本研究进一步强调了宿主造血因素与CAR-T治疗结局之间多因素相互作用。CAR-T治疗后CHIP突变保持稳定，提示治疗并未加剧克隆性造血扩增，从而减轻了对CAR-T可能增加长期血液学风险的担忧。CHIP对IEC-HS及铁蛋白升高的差异性影响，尤其是在MM患者中，与既往证据相一致，即突变造血克隆可与失调的炎症级联反应相关。
治疗前中性粒细胞减少症被提示为严重血液学毒性的临床相关危险因素，强调了基线血液学评估的严格性，并提示可能需要制定个体化支持治疗。
不过，该研究为回顾性设计且队列规模相对较小、异质性较高，因此结论仍有限。CHIP和中性粒细胞减少症的影响可能因CAR-T靶点、恶性肿瘤类型及既往治疗而异。仍需更大样本量的前瞻性研究及机制研究，以明确这些关联并指导治疗干预。
结论
在接受CAR-T细胞治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，克隆性造血及治疗前中性粒细胞减少症似乎不会损害总生存期或无进展生存期。然而，这些因素可能对特定治疗相关毒性的风险分层具有重要意义，尤其是与CHIP相关的IEC-HS以及与中性粒细胞减少症相关的严重血液学毒性。将这些基线造血学参数纳入评估，有助于优化个体化管理并提升CAR-T临床实践中的安全监测。
未来前瞻性研究应致力于验证上述发现，并探索支撑这些关联的生物学机制，以推动CAR-T治疗中的精准医学发展。
Reference
Riedel A, Weiß-Haug A, Merz B, Rudat S, Kramer L, Keppeler H, Schroeder JC, Harland L, Faul C, Mirovic E, Phely L, Reuss K, Hensen L, Bethge W, Schwartz F, Lengerke C. The role of CHIP and pre-treatment neutropenia in patients treated with chimeric antigen receptor T cells for hematological malignancies. Haematologica. 2026 Oct 1. doi: 10.3324/haematol.2026.301037. Epub ahead of print. PMID: 42817852.
