研究亮点
这项前瞻性研究显示，葡萄膜黑色素瘤患者接受眼部质子治疗（ocular proton therapy, OPT）后，角膜基底下神经丛（subbasal nerve plexus, SNP）参数显著下降，包括神经纤维密度、分支密度和纤维长度，但在12个月时仅见部分恢复。尽管存在这种结构性神经损伤，角膜敏感性仍保持稳定，且患者自述的眼部症状与神经结构改变的相关性有限。
神经损失程度越重，与更大的治疗体积及更高的角膜受照剂量相关。患者自述的功能下降主要限于周边视野，其他视觉功能领域总体受影响不大。
研究背景
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，临床上常需采用眼部质子治疗，以在最大限度控制肿瘤的同时尽可能保留眼球。虽然质子治疗可有效靶向肿瘤，但放射线对角膜神经完整性及眼表健康的影响仍缺乏充分研究。角膜神经主要分布于基底下神经丛，对于维持角膜敏感性、上皮健康及营养支持至关重要。
这些神经受损可破坏眼表稳态，可能导致干眼、愈合能力下降以及视功能相关生活质量受损。因此，评估OPT后SNP的变化，对于更好理解治疗相关眼部不良反应并指导临床管理具有重要意义。
研究设计
本前瞻性临床队列研究纳入58例拟接受眼部质子治疗的葡萄膜黑色素瘤患者。其中，54只眼获得可评估的基线角膜共聚焦显微镜图像用于SNP分析，40例患者提供了纵向数据以观察治疗后的变化。
研究采用角膜共聚焦显微镜定量评估神经参数，包括角膜神经纤维密度（corneal nerve fiber density, CNFD）、角膜神经分支密度（corneal nerve branch density, CNBD）、角膜神经纤维长度（corneal nerve fiber length, CNFL）以及神经纤维迂曲度（corneal nerve fiber tortuosity, CNFT）。同时也对角膜细胞密度进行定量。角膜敏感性采用Cochet-Bonnet角膜测量计进行评估。患者报告结局采用德文版眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI）以及德文版国家眼科研究所视功能问卷-25（National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI VFQ-25）的部分分量表进行测量。
评估时间点包括基线（OPT前）、治疗后3个月及12个月。研究主要聚焦CNFD、CNBD和CNFL的纵向变化，其他参数及患者报告结果作为次要分析。
主要发现
研究显示，OPT后角膜神经参数显著下降，至12个月时虽有部分恢复，但未完全回到基线水平。具体如下：
| 指标 | 基线 | 3个月 | 12个月 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| CNFD（no./mm²） | 18.2 | 11.4 | 12.7 | 3个月：P=0.002；12个月：P=0.001 |
| CNBD（no./mm²） | 23.9 | 13.5 | 15.8 | 3个月：P=0.012；12个月：P=0.040 |
| CNFL（mm/mm²） | 11.0 | 6.2 | 7.3 | 两时间点均P<0.001 |
| CNFT | — | 显著下降 | 接近基线 | 3个月：P=0.018；12个月：P=0.28 |
角膜细胞密度在整个随访期间无统计学显著变化。采用Cochet-Bonnet角膜测量计测得的角膜敏感性，从基线到两个随访时间点均未见显著改变。
在患者报告结局方面，反映眼表症状负担的OSDI评分在12个月时升高（P=0.049），但在进行多重比较校正（Benjamini-Hochberg校正）后，该差异不再具有统计学意义。在所选NEI VFQ-25分量表中，仅周边视野出现统计学显著下降（平均评分由84降至68，P=0.006）。
神经损失幅度与临床靶体积呈正相关，也与角膜受照范围增加相关，提示SNP完整性受到剂量依赖性影响。
专家点评
本研究为葡萄膜黑色素瘤眼部质子治疗后角膜神经改变提供了重要证据，强调OPT与基底下神经丛持续减少相关。利用角膜共聚焦显微镜对SNP变化进行纵向客观量化，有助于加深对眼部放射治疗微结构后果的认识。
值得注意的是，尽管结构性神经损失明显，角膜敏感性却未发生显著改变，这提示可能存在代偿机制，或敏感性测量方法本身存在一定局限。研究结果还表明，患者自述症状未必能够充分反映潜在神经损伤，因此临床随访中应将客观评估与主观问卷结合使用。
研究的局限性包括样本量中等以及部分随访失访，不过其前瞻性设计提高了数据可靠性。该结果能否推广至其他放射治疗方式或更广泛的葡萄膜黑色素瘤人群，仍需进一步研究。
从生物学角度看，放射诱导的神经损伤可能源于直接神经毒性作用、微血管损害或炎症过程。神经的部分恢复提示其具有一定再生潜能，但同时也提示可能存在慢性角膜去神经支配风险，并进而带来长期眼表并发症。
结论
这项前瞻性队列研究证实，葡萄膜黑色素瘤的眼部质子治疗会导致角膜基底下神经丛参数显著且持续下降，并与放射治疗体积相关。尽管角膜敏感性及一般患者自述症状总体未受明显影响，但周边视野下降提示该治疗对视觉功能存在选择性影响。
临床医生应认识到，OPT后即使没有明显症状，也可能存在持续性的角膜神经损伤，并应考虑在治疗后随访中纳入客观SNP评估。未来仍需进一步研究其机制、优化放射治疗方案以降低眼部毒性，并探索促进神经恢复和保护眼表健康的策略。
资金来源与临床试验
原始研究摘要未说明资金来源或临床试验注册信息。建议有兴趣的读者查阅全文以获取详细披露。
参考文献
- Knappe C, Prystupa C, Jami Z, et al. Subbasal Nerve Plexus Alterations Following Ocular Proton Therapy in Uveal Melanoma Assessed by Corneal Confocal Microscopy. Am J Ophthalmol. 2026 Oct 1. PMID: 42822587.
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