研究亮点
本研究对一项大型社区人群队列进行了为期13年的随访，评估血液生物标志物对全因痴呆的长期预测准确性。磷酸化tau 217（phosphorylated tau 217，p-tau217）表现出最高的预测准确性；但总体而言，各项生物标志物单独应用时仅具有中等敏感度，而特异度较好。将生物标志物与社会人口学及健康风险因素联合后，预测性能明显提升。
研究背景与疾病负担
痴呆是全球范围内一项沉重且持续加剧的公共卫生挑战，其病因复杂，危险因素多元。脑脊液生物标志物和影像学技术在阿尔茨海默病病理诊断中发挥了关键作用，但这些方法具有侵入性、费用高，且在人群筛查中的可及性较差。血液生物标志物作为一种前景良好、微创的替代方案，可用于识别有风险个体，从而有望促进更早干预并改善管理。然而，其在不同社区人群中、长时间跨度内的预测准确性尚缺乏充分描述，这限制了其在常规临床中的应用。
研究设计
本回顾性分析使用了英国 Whitehall II 队列的资料。该队列建立于1985年，纳入英国公务员，并进行了重复临床评估。研究对2012—2013年阶段采集的血样于2024年进行检测，测定了淀粉样蛋白β（amyloid-beta，Aβ）42和40、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、神经丝轻链（neurofilament light，NfL）以及磷酸化tau蛋白217（p-tau217）。共纳入5,225名参与者（女性占27.2%），基线平均年龄约69.4岁，中位随访时间为12.2年。通过与2012年至2025年的完整病历记录联结，确认新发全因痴呆诊断。统计分析以Cox比例风险模型为主，用于评估生物标志物与痴呆之间的关联，并计算一致性指数（concordance index，C-index）、敏感度、特异度及预测值等指标。
主要研究发现
在随访期间，共有516名参与者发生新发痴呆（女性占30.0%）。各生物标志物处于最差四分位的参与者，其痴呆风险均显著升高：Aβ42/40比值（HR 1.88；95% CI 1.57—2.24）、p-tau217（HR 3.74；95% CI 3.12—4.50）、NfL（HR 1.88；95% CI 1.56—2.28）以及GFAP（HR 2.25；95% CI 1.87—2.72）。在各项标志物中，p-tau217的预测区分度最高，C-index为0.693（95% CI 0.672—0.714）；Aβ42/40比值最低，为0.587（95% CI 0.566—0.608）。将全部生物标志物合并后，C-index提高至0.760（95% CI 0.738—0.781）。然而，用于识别未来痴呆的敏感度仅为41.7%—59.5%，阳性预测值也较有限（16.4%—23.5%），提示其识别所有未来发生痴呆者的能力仍不足。相较之下，特异度（76.8%—78.8%）和阴性预测值（92.3%—94.7%）较高，说明对生物标志物水平未升高者排除痴呆的能力较好。
值得注意的是，仅基于社会人口学、行为及健康相关风险因素建立的模型也获得了相近的预测准确性（C-index 0.765；95% CI 0.746—0.785）。将这些传统风险因素与全部生物标志物联合后，预测性能进一步提高，C-index达到0.813（95% CI 0.795—0.830）。这一发现提示，尽管生物标志物具有重要增益价值，但其临床效用在与风险分层信息整合后才能最大化。
专家点评
这项具有里程碑意义的血液生物标志物评估研究，在界定清晰的社区队列中提供了长期结局数据，从而扩展了现有证据基础。p-tau217表现更优，与其作为tau病理关键标志物的作用相一致，而tau病理与阿尔茨海默病的认知下降密切相关。不过，研究中观察到的敏感度有限及阳性预测值一般，凸显了在异质性人群中将单一生物标志物作为痴呆预测独立筛查工具所面临的内在挑战。这些结果强调，应采用将生化标志物与既有社会人口学及临床因素相结合的多模态风险评估策略。
本研究的局限性包括回顾性设计，以及队列在种族和社会经济方面的多样性有限，可能限制结果的普遍适用性。此外，痴呆结局的确认依赖病历联结，虽然较为稳健，但仍可能漏检未诊断或亚临床病例。尽管存在这些限制，研究结果仍支持血液生物标志物作为痴呆风险分层组成部分的临床潜力，但不宜单独用于明确预后判断。
结论
在一个大型纵向队列中，血液生物标志物对痴呆的长期预测准确性为中等水平，与传统危险因素模型相当。在所研究的标志物中，p-tau217与新发痴呆的关联最强。将生物标志物数据与临床及社会人口学风险因素整合后，预测能力明显提升，表明这些检测更适合作为互补工具，而非单独的诊断手段。未来仍需在不同人群中进一步验证这些生物标志物，优化检测阈值，并探索其与新兴神经影像学及遗传学数据联用的价值，以提升痴呆的早期识别与干预策略。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
Whitehall II 队列研究获得了 UK Medical Research Council 和 British Heart Foundation 等机构的资助。具体资金来源及检测赞助信息已在原始发表中声明。本回顾性队列研究未在 ClinicalTrials.gov 注册。
参考文献
- Sabia S, Dumurgier J, Cavaillès C, et al. Blood-Based Biomarkers as Predictors of All-Cause Dementia: A 13-Year Follow-Up in the Whitehall II Cohort Study. Neurology. 2026 Oct 23;107(10):e218681. PMID: 42913444.
- Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562.
- Mills KL, Donohue MC, Landau SM, et al. Longitudinal relationships between blood-based biomarkers and incident Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2022;18(7):1410-1421.
