研究要点
- PRABITAS试验证实，对于难治性转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），14天疗程的曲氟尿苷-替吡嘧啶（trifluridine-tipiracil，FTD-TPI）联合贝伐珠单抗方案，与传统28天方案相比具有非劣效性。
- 简化后的14天方案可显著降低3级及以上中性粒细胞减少和厌食的发生率，从而改善了传统方案相关的耐受性问题。
- 两种方案的总生存期结局相当：14天组中位生存期为11.3个月，28天组为10.3个月，且置信区间重叠。
- 上述结果支持将14天给药方案作为新的标准治疗，可在不降低疗效的前提下改善患者生活质量。
研究背景
转移性结直肠癌仍是全球癌症发病和死亡的重要原因之一。尽管全身治疗不断进步，但对于难治性疾病——即对标准治疗耐药的患者——其预后仍较差，兼顾疗效与耐受性的治疗选择十分有限。曲氟尿苷-替吡嘧啶（FTD-TPI）已成为难治性mCRC一种重要的口服氟嘧啶类药物，常与贝伐珠单抗联合应用；后者是一种靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路的抗血管生成单克隆抗体。与单药治疗相比，该联合方案已显示出具有临床意义的生存获益。
然而，FTD-TPI常规28天给药方案（第1～5天及第8～12天给药）联合每2周一次贝伐珠单抗时，血液学毒性发生率较高，尤其是中性粒细胞减少，同时还可见胃肠道不良事件。这些毒性会影响生活质量，导致减量或中断，并限制治疗依从性。为降低毒性负担，同时不削弱抗肿瘤疗效，研究者提出一种更简化、对患者更友好的14天方案——即FTD-TPI仅在第1～5天给药，贝伐珠单抗仅在第1天给药。
在PRABITAS之前，尚无随机对照试验以前瞻性方式评估14天方案相对于28天标准方案在难治性mCRC中的非劣效性。PRABITAS试验旨在真实世界患者特征更接近的务实临床条件下填补这一关键知识空白。
研究设计
PRABITAS是一项务实性、多中心、开放标签、3期随机对照试验，在日本178家医院开展。主要入选标准为既往接受过标准治疗的成年难治性转移性结直肠癌患者。研究采用最小化随机化算法，将972例患者按1:1比例分配，并按美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态、RAS突变状态及治疗机构进行分层。
受试者接受口服FTD-TPI 35 mg/m2、每日2次，联合静脉注射贝伐珠单抗 5 mg/kg。比较两种方案：
- 传统28天方案：FTD-TPI于第1～5天及第8～12天给药；贝伐珠单抗于第1天和第15天给药。
- 简化14天方案：FTD-TPI于第1～5天给药；贝伐珠单抗仅于第1天给药。
主要终点为总生存期（overall survival，OS），采用意向治疗（intention-to-treat）原则分析，预先设定的非劣效性风险比界值为1.25。安全性评估纳入至少接受过1次治疗的全部患者，重点关注血液学和胃肠道不良事件。试验流程与常规临床实践高度一致，且纳入标准较传统解释性试验更宽，以增强结果的普适性。
主要结果
2023年12月26日至2025年5月20日期间，972例患者被随机分组；其中970例纳入主要分析（28天组486例，14天组484例）。中位随访时间为17.9个月。
主要结局分析显示，14天方案在OS方面不劣于28天方案：
- 14天组中位OS为11.3个月（95% CI 10.2～12.5），28天组为10.3个月（95% CI 9.5～11.6）。
- 死亡的分层风险比为0.93（95% CI 0.80～1.08），明显处于1.25的非劣效界值以内。
- 12个月OS率分别为14天组47.5%和28天组44.0%。
在安全性方面，14天方案显著降低了相关毒性：
- 3级或更严重中性粒细胞减少在14天组发生率为13%，而28天组为39%，绝对降低25个百分点（95% CI 20～31）。
- 2级或更严重厌食在14天组更少见（15% vs. 26%；绝对差值11个百分点，95% CI 6～16）。
- 值得注意的是，14天组发生2例治疗相关死亡，而28天组未发生此类事件；尽管总体毒性降低，但这一安全信号仍提示需进一步加强警惕。
这些结果表明，通过取消FTD-TPI的第二周给药并将贝伐珠单抗的给药频率减半，可在维持疗效的同时显著改善耐受性。
专家点评
PRABITAS试验通过采用具有广泛纳入标准的务实设计，回答了一个具有明确临床意义的问题，从而提高了结果在常规实践中的适用性。14天方案获得与28天方案相当的OS结局，挑战了“最大剂量强度必然带来更优生存获益”这一既往假设，尤其是在难治性mCRC中。
血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少，是FTD-TPI治疗的常见限制因素，常常需要调整剂量或中断治疗，从而可能影响疾病控制。简化方案显著降低3级及以上中性粒细胞减少，可改善患者生活质量，并减少与处理细胞减少相关的医疗资源消耗。
尽管本试验具有优势，但仍需考虑若干局限性。开放标签设计可能在不良事件报告中引入偏倚。此外，虽然整体安全性较前改善，但14天组出现2例治疗相关死亡，提示仍需对患者进行严密监测。
从机制上看，简化方案降低了累积剂量强度，但在贝伐珠单抗介导的血管生成抑制作用配合下，似乎仍足以维持抗肿瘤活性。这种协同作用可能使持续高强度化疗暴露不再必要。
这些数据与近年来转移性结直肠癌治疗中向个体化、降低毒性的化疗方案发展的趋势一致，反映出在最大化疗效与优化生活质量之间寻求平衡的演变。
结论
PRABITAS 3期试验明确显示，对于难治性转移性结直肠癌患者，简化的14天FTD-TPI联合贝伐珠单抗方案在总生存期方面不劣于传统28天方案。更重要的是，该更便捷的方案可显著降低血液学和胃肠道毒性，有助于提高患者耐受性和依从性。
这些发现支持将14天方案作为新的标准治疗，从而在不影响临床结局的前提下提升治疗指数。未来研究可进一步探索给药策略优化、毒性或疗效预测生物标志物，以及对生活质量的影响，以优化这一难治人群的个体化治疗策略。
资金来源与试验注册
PRABITAS试验由日本学术振兴会（Japan Society for the Promotion of Science）KAKENHI挑战性研究（开拓性）资助。其已在日本临床试验注册中心（Japan Registry of Clinical Trials）注册，登记号为jRCTs041230120。
参考文献
- Sakakida T, Taniguchi H, et al. 14-day versus 28-day trifluridine-tipiracil plus bevacizumab for refractory metastatic colorectal cancer (PRABITAS): a pragmatic, multicentre, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial in Japan. Lancet. 2026 Oct 24; PMID: 42925880.
- Van Cutsem E, et al. Advances in Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Lancet Oncol. 2016;17(10):e383-96.
- Yoshino T, et al. Japanese Clinical Practice Guidelines for the Management of Colorectal Cancer. Int J Clin Oncol. 2020;25(1):1-42.
