重点提示
- AD109 是由 aroxybutynin 2.5 mg 与 atomoxetine 75 mg 组成的固定剂量口服复方制剂，旨在针对阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）中的神经肌肉功能障碍。
- SynAIRgy 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，共纳入 646 名无法耐受正压通气（positive airway pressure，PAP）治疗的轻至重度 OSA 成人患者。
- 与安慰剂相比，AD109 在 26 周时可显著降低呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI），并改善氧合指标。
- AD109 组不良事件发生率较高，但主要为轻度症状，如口干、恶心、失眠和排尿犹豫，且未发现与治疗相关的严重安全性问题。
研究背景与疾病负担
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种患病率很高的睡眠障碍，其特征为睡眠期间反复发生上气道阻塞，导致间歇性低氧、睡眠片段化以及白天过度疲乏。OSA 可显著增加心血管疾病、神经认知损害、代谢功能紊乱及死亡风险。目前的金标准治疗是正压通气（PAP）治疗，虽然其能够有效减少气道塌陷，但由于患者依从性低及耐受性问题，临床应用受到广泛限制。约 30%～50% 的 OSA 患者因不适、幽闭恐惧或使用不便而无法持续接受 PAP 治疗。这一未被满足的临床需求推动了替代治疗方式的探索，包括针对上气道神经肌肉控制的药物治疗。
AD109 是一种固定剂量口服复方制剂，由 aroxybutynin——一种毒蕈碱受体拮抗剂——与 atomoxetine——一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂——组成，旨在增强睡眠期间的上气道肌张力。既往机制研究提示，调节上气道神经肌肉控制可降低气道塌陷倾向。然而，来自大规模随机对照试验的高质量临床证据此前仍然不足。
研究设计
SynAIRgy 试验为期 26 周，是一项在 69 个研究中心开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验。研究共纳入 646 名轻至重度 OSA 成人受试者（基线 AHI 中位数为 19.6 次/小时），所有受试者均无法耐受或拒绝接受 PAP 治疗。研究人群具有一定代表性：中位年龄 58 岁，女性占 49.3%，体重指数（body mass index，BMI）中位数为 32.4 kg/m²。
受试者按随机分组，每日一次口服 AD109（aroxybutynin 2.5 mg 联合 atomoxetine 75 mg）或安慰剂，持续 26 周。主要疗效终点为从基线到第 26 周 AHI 的变化。次要终点包括氧饱和度下降指数（oxygen desaturation index，ODI）、低氧负荷（hypoxic burden，HB）、患者报告结局测量信息系统（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS）疲劳与睡眠受损 T 评分，以及 AHI 较基线降低 ≥50% 的受试者比例。
主要研究结果
疗效结局
在第 26 周，AD109 在改善 AHI 方面较安慰剂显示出统计学显著优势。平均治疗差异为 -4.0 次/小时（95% 置信区间[CI]：-6.4～-1.6；P=0.001），模型估计的 AHI 降幅为 44.1%，而安慰剂组为 17.6%（P<0.0001）。这一 AHI 降低在 OSA 各严重程度范围内（轻度至重度）均可观察到，且见于无法耐受标准 PAP 治疗的人群。
AD109 在氧合方面亦显示出显著改善。氧饱和度下降指数（ODI）和低氧负荷（即睡眠期间低氧暴露的累积程度）均出现有利下降，提示夜间氧合状况更佳。不过，PROMIS-Fatigue 评分两组间无显著差异，提示白天疲乏症状的改善可能仍需进一步研究或更长疗程。
安全性与耐受性
AD109 组因不良事件导致停药的比例为 21.2%，而安慰剂组为 3.1%。最常见的不良反应为口干、恶心、失眠和排尿犹豫。值得注意的是，未报告与治疗相关的严重不良事件，提示其总体安全性可接受。这些不良事件大多与组分药物已知的药理作用一致。鉴于 OSA 需要长期治疗，耐受性将是临床医生的重要考量因素。
专家点评
SynAIRgy 试验通过提供高质量证据，证明了一种非 PAP 药物治疗选择的可行性，从而填补了 OSA 治疗领域的重要空白，并回应了 PAP 不耐受这一突出临床难题。将毒蕈碱受体拮抗剂与去甲肾上腺素再摄取抑制剂联合应用的机制基础，在于增强睡眠期间上气道肌张力，从而降低气道塌陷倾向。这些结果也与新兴观点一致，即神经运动控制与传统机械性治疗一样，均可作为 OSA 的有效治疗靶点。
其局限性包括 AHI 的绝对降幅相对有限；尽管统计学上稳健，但对于重度 OSA 患者，可能并不足以使呼吸紊乱完全恢复正常。疲乏症状未见显著改善，也引发了生理指标改善能否充分转化为临床症状改善的疑问。未来研究可进一步探索优化剂量、与其他治疗方式联合应用，或基于 endotype 分型识别最可能获益的患者亚群。
结论
AD109 是由 aroxybutynin 与 atomoxetine 组成的口服复方制剂，可显著减轻轻至重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者的上气道阻塞并改善氧合，尤其适用于无法或不愿使用 PAP 治疗者。该治疗总体耐受性良好，不良反应可控。AD109 为 OSA 管理增加了一种有前景的替代治疗选择，尤其可惠及 PAP 不耐受患者。仍需进一步开展上市后及真实世界研究，以评估其长期有效性、生活质量获益以及在临床实践中的整合应用。
资金支持与临床试验注册
SynAIRgy 试验由参与药物开发的赞助方提供支持，并在多个国际中心开展。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT05813275。
参考文献
1. Strollo PJ, Farkas R, Taranto-Montemurro L, et al. Aroxybutynin and atomoxetine (AD109) for obstructive sleep apnea: a randomized phase 3 trial (SynAIRgy). Am J Respir Crit Care Med. 2026 Jul 1;212(7):1569-1584. PMID: 42148495.
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