亮点

• Disitamab vedotin 联合 tislelizumab 治疗转尿道不可切除的 ERBB2 阳性极高危非肌层浸润性膀胱癌（Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer，NMIBC），可获得较高的完全缓解率（约73%）。
• 该方案可实现持久的疾病控制，24个月仍可维持缓解，且未见进展为肌层浸润性或转移性疾病。
• 安全性总体可控，以低级别不良事件为主；3～4级毒性少见，且未报告治疗相关死亡。
• 对于不适合或拒绝根治性膀胱切除术的患者，该策略提供了一种有前景的非手术选择，满足了重要的未满足临床需求。

背景

非肌层浸润性膀胱癌（Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer，NMIBC）约占新诊断膀胱癌的70%。极高危（very high-risk，VHR）亚组通常以广泛的T1高级别病变、原位癌（carcinoma in situ，CIS）、变异组织学、淋巴血管侵犯或卡介苗（bacille Calmette-Guérin，BCG）无反应为特征，具有较高的进展和死亡风险。对于经尿道无法完整切除的VHR NMIBC，标准治疗为根治性膀胱切除术；但该手术创伤较大，老年患者或合并症较多的患者常存在禁忌证，或主动拒绝手术。迄今为止，仍缺乏有效的非手术治疗方案，尤其是在针对ERBB2（HER2）等分子驱动因素方面。ERBB2在部分膀胱癌中高表达，并提示更具侵袭性的生物学行为。

Disitamab vedotin 是一种靶向 ERBB2 的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），可将细胞毒性载荷单甲基奥瑞他汀E（monomethyl auristatin E）选择性递送至肿瘤细胞。Tislelizumab 是一种程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）免疫检查点抑制剂，可增强抗肿瘤免疫反应。二者联用的理论基础在于同时直接靶向肿瘤细胞并重新激活免疫监视，可能产生协同效应。

主要内容

按治疗类别与临床试验数据评估的证据

Qie 等于近期开展的一项单臂、2期、非随机试验（JAMA Oncology，2026）纳入28例经尿道无法切除、ERBB2阳性的VHR NMIBC患者，这些患者不适合根治性膀胱切除术，或拒绝手术。患者接受静脉输注 Disitamab vedotin（120 mg，第1天）联合 tislelizumab（200 mg，第2天），每3周1次，共3个周期；其中有应答者可继续接受最多8个 DV 周期和17个 tislelizumab 周期。

主要终点为完全缓解（complete response，CR），定义为无高级别肿瘤、无T1病变、无CIS，且无进展。在26例可评价疗效的患者中，73.1%达到CR（95% CI，54.8%～91.3%），达到预设70%的目标。全分析集结果显示应答率为67.9%（95% CI，49.4%～86.3%）。与既往在类似人群中使用 BCG 或化疗的历史对照相比，该应答率明显更高；后者的CR率通常不超过50%，且进展风险仍然显著。

值得注意的是，应答者24个月持续缓解率为83.5%，在中位随访29.4个月期间，未记录到进展为肌层浸润性或转移性疾病。这提示该方案可在传统上高进展风险人群中实现持久控制。

机制认识与转化意义

ERBB2 过表达可促进肿瘤增殖和存活，因此可作为 ADC 介导细胞毒作用的靶点。Disitamab vedotin 的载荷单甲基奥瑞他汀E可干扰微管动力学，从而诱导细胞凋亡。与此同时，tislelizumab 通过阻断免疫检查点重新激活耗竭T细胞，增强抗肿瘤免疫反应，而 ADC 诱导的免疫原性细胞死亡可能进一步放大这种效应。这种双重机制有望克服单药治疗中常见的内在耐药。

安全性与耐受性

治疗相关不良事件较为常见（89.3%），但大多为1～2级，包括感觉异常（42.9%）、脱发（39.3%）和瘙痒（35.7%）。3～4级不良事件发生率为14.3%，仅2例（7.1%）因毒性而停药，未报告5级事件。与根治性膀胱切除术的手术并发症负担及全身化疗毒性相比，该安全性特征更具优势，因此对于老年及体弱患者而言是一个可耐受的替代方案。

比较证据与临床背景

长期以来，BCG 一直是 NMIBC 的基石治疗，但其在VHR及不可切除疾病中的疗效有限，进展风险可高达40%。化疗或单药免疫治疗等替代性全身治疗仅可带来中等程度获益。近期在肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）及转移性疾病中，针对 ERBB2 的研究或将免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）与其他药物联合应用的试验，为本文所探讨的联合方案提供了生物学依据。

尽管随机3期数据尚待公布，但这些结果与当前在尿路上皮癌中越来越受到关注的“靶向 ADC 联合免疫治疗”模式相一致，并可进一步拓展非手术治疗选择，尤其适用于不适合手术的患者。

专家点评

本研究针对一个长期缺乏有效治疗手段的临床空白领域，即不适合根治性膀胱切除术的经尿道不可切除、ERBB2阳性VHR NMIBC患者，具有开创性意义。所报告的高CR率及持久缓解结果令人鼓舞，提示器官保留型免疫-靶向治疗可能成为新的治疗范式。

Simon两阶段设计通过降低I类错误增强了证据强度，但单臂设计及样本量相对较小限制了结果的普适性。由于缺乏直接对照组，尚不能就其相较现有治疗的优越性得出明确结论。此外，ERBB2检测作为关键入组标准，也强调了分子分型在临床决策中的重要性。

目前安全性信号总体可接受，但考虑到潜在的迟发性免疫相关不良事件，长期监测仍然必不可少。该方案能否纳入临床指南，仍需随机对照试验进一步验证。

ADC 介导的细胞毒作用与免疫检查点阻断之间的转化协同效应，提示了一条极具前景的治疗路径。后续研究应进一步探索可预测疗效的生物标志物、耐药机制，以及联合其他免疫或分子靶点的组合策略。

结论

Disitamab vedotin 联合 tislelizumab 在治疗经尿道不可切除、ERBB2阳性的极高危 NMIBC 时显示出良好的疗效和可控的安全性，为不适合接受膀胱切除术的患者填补了重要的治疗空白。该联合方案可带来较高的完全缓解率、持久的疾病控制以及可耐受的不良事件谱，支持其进一步进入随机试验验证。若广泛应用，可能重塑这一复杂患者亚群的管理模式，突出膀胱癌治疗中的精准医疗与器官保留理念。

参考文献

• Qie Y, Jia K, Huang S, Zhao J, Xue Z, Guo S, Zhang T, Wu Z, Shen C, Hu H. Disitamab Vedotin Plus Tislelizumab in Transurethrally Unresectable, ERBB2-Positive, Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Oct 8; PMID: 42848391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42848391/
• Kamat AM, Sylvester RJ, Böhle A, et al. Definitions, End Points, and Clinical Trial Designs for Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer: Recommendations From the International Bladder Cancer Group. J Clin Oncol. 2016 May 10;34(14):1935-44. doi:10.1200/JCO.2015.65.5615.
• Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of muscle-invasive and advanced bladder cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO guideline. J Urol. 2020 Mar;203(3):411-419. doi:10.1097/JU.0000000000000451.
• Fisher R, Gore M, Rosenberg J. Recent developments in the diagnosis and treatment of bladder cancer. BMJ. 2020;371:m4437. doi:10.1136/bmj.m4437.
• Tagliamonte M, Carter J, Kamat AM. Immunotherapy for non–muscle invasive bladder cancer: Future directions. Current Opinion in Urology. 2021 Jan;31(1):110-116. doi:10.1097/MOU.0000000000000765.