要点
- 针对 AMPA 受体和 NMDA 受体的双重抗谷氨酸治疗，为心脏骤停后超难治性癫痫持续状态（super-refractory status epilepticus, SRSE）的处理提供了一种全新的、具有明确机制基础的方法。
- 多中心 SUPER-CAT 研究显示，在经过筛选的心脏骤停后患者中，联用 ketamine 和 perampanel 与其他抗癫痫治疗相比，癫痫持续状态（status epilepticus, SE）终止率显著更高，且 6 个月死亡率更低。
- 更高的苏醒率以及神经功能结局改善的趋势提示：在缺乏不良预后指标时，联合治疗可能带来更好的恢复机会。
- 双重抗谷氨酸治疗与可逆性胆汁淤积性肝损伤发生率升高相关，因此治疗期间必须严密监测。
背景
心脏骤停后发生的超难治性癫痫持续状态（SRSE）是一种危及生命的神经系统急症，其特征为在一线和二线抗癫痫治疗后仍持续存在癫痫发作活动，且常合并缺氧性脑损伤。缺氧后 SRSE 预后通常较差，死亡率和致残率均较高，给神经重症管理带来显著挑战。常规抗癫痫药物和麻醉药物往往难以终止发作，因此亟需基于病理生理机制的创新治疗策略。
谷氨酸介导的兴奋性毒性主要通过离子型受体发挥作用，其中以 NMDA 受体和 AMPA 受体亚型最为重要，是癫痫持续和神经元损伤的重要基础。近年来的研究提示，同时靶向这两类受体可能产生协同的抗发作效应，尤其适用于对单药治疗无效的难治病例。ketamine 作为 NMDA 受体拮抗剂，perampanel 作为 AMPA 受体拮抗剂，均已在难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus, RSE）中显示疗效，且其作用机制互补。然而，在 SUPER-CAT 试验出现之前，关于缺氧后 SRSE 联合双重抗谷氨酸治疗的高质量临床证据一直较为匮乏。
主要内容
时间演进与临床前依据
早期实验模型已明确，谷氨酸能系统过度活跃是心脏骤停后持续癫痫放电的重要驱动因素。NMDA 受体拮抗剂如 ketamine 可通过调节兴奋性神经传递并阻断病理性钙内流，发挥抗发作及神经保护作用。类似地，AMPA 受体介导快速兴奋性传递，perampanel 等药物通过拮抗该受体表现出对传统 GABA 能药物仍有效的抗惊厥特性。
2010 年代早期来自小样本队列和病例系列的临床报道提示，ketamine 在 RSE 中具有应用潜力，尤其是在超难治性病例中。随后，由于 perampanel 具有靶向 AMPA 受体的新机制而受到更多关注。不过，单药治疗的疗效波动较大，促使研究者进一步探索受体联合阻断策略。
SUPER-CAT 研究之前的临床证据
在 SUPER-CAT 研究之前，证据主要来源于回顾性分析和观察性研究。ketamine 对约 50%–60% 的 SRSE 患者可实现发作控制，但神经功能结局并不一致。perampanel 在 RSE 中也显示出一定疗效，但缺乏有力的前瞻性数据。一些小型病例系列提示，联合 NMDA 与 AMPA 阻断可能产生叠加或协同效应，但由于样本量有限且人群异质性较大，尚无法得出明确结论。
SUPER-CAT 研究：设计与患者筛选
该研究发表于《Neurology》（2026 年），是一项多中心队列研究，系统评估了双重抗谷氨酸治疗在缺氧后 SRSE 患者中的有效性与安全性。入组标准包括：双侧 N20 皮质体感诱发电位保留、瞳孔反射完整，以及无全身性周期性放电——这些指标提示仍可能存在神经功能恢复的机会。
DUAL 治疗方案包括：静脉 ketamine 持续输注 1.5–7.5 mg/kg/h，疗程 3 天；同时给予口服 perampanel 6–12 mg/day，疗程 5 天并逐渐减量。对照组（OTHERS）接受不同的抗癫痫及麻醉方案，但未联合应用抗谷氨酸治疗；其中少数患者仅接受单一抗谷氨酸药物。
结局与疗效
在符合入组条件的 95 例患者中（平均年龄 66 岁，女性占 41%），DUAL 治疗与更高的 SE 终止率相关：84%，而 OTHERS 组为 49%（OR 5.4，95% CI 1.9–14.9，p=0.001）。这些结果有力表明，联合 AMPA 和 NMDA 受体阻断可显著增强终止发作的能力。
接受双重治疗的患者在住院期间更可能恢复对指令的反应（56% vs 32%；OR 2.7；95% CI 1.0–7.3；p=0.053），且 6 个月死亡率更低（52% vs 74%；OR 0.37；95% CI 0.15–0.97；p=0.043）。此外，DUAL 治疗在改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）0–3 分方面也呈现更好的趋势，但差异未达统计学显著（39% vs 25%；OR 1.89；p=0.245）。
安全性与不良事件
DUAL 方案总体耐受性良好；但与其他治疗相比，可逆性胆汁淤积性肝损伤发生率显著更高（77% vs 27%；OR 9.00，95% CI 3.34–24.19；p<0.001），因此需要监测肝功能。未发现由不良事件直接导致的住院期间死亡率显著差异。
机制认识与转化意义
双重抗谷氨酸治疗通过同时作用于两个关键受体亚群，靶向谷氨酸兴奋性毒性级联反应，对兴奋性突触传递的阻断较单药更为全面。这种联合阻断可能减轻持续性神经元损伤并促进发作终止，从而为观察到的更好临床结局提供机制依据。此外，选择缺乏不良神经生理标志的患者可优化治疗反应，提示在治疗决策中采用多模式预后评估工具具有重要意义。
专家点评
SUPER-CAT 研究通过证实双重抗谷氨酸治疗可在经过严格筛选的心脏骤停后 SRSE 人群中显著改善癫痫终止率和生存结局，填补了一项关键证据空白。该策略将谷氨酸受体病理生理与临床治疗相衔接，其转化医学基础有别于传统以 GABA 为靶点的治疗方案。
不过，该研究仍存在局限性，包括观察性设计和样本量中等，因此结果应谨慎解读，并需在随机对照试验中进一步验证。胆汁淤积性肝损伤发生率升高提示存在安全性信号，临床上需加强警惕。
此外，该策略依赖体感诱发电位和 EEG 等高级神经生理监测手段，以排除不良预后指标，这可能限制其广泛应用。未来指南框架或可在此类预后分层基础上纳入双重抗谷氨酸策略。
将这些结果与新兴抗癫痫治疗方式相结合——包括新型受体调节剂和靶向神经炎症治疗——可能进一步优化缺氧后难治性癫痫持续状态的结局。
结论
SUPER-CAT 研究为 ketamine 联合 perampanel 的双重抗谷氨酸治疗提供了令人信服的证据，支持其作为无不良预后标志患者缺氧后超难治性癫痫持续状态的有效治疗策略。该方案可显著提高发作终止率、降低死亡率并促进神经功能恢复，且肝脏不良反应总体可管理。
这些发现支持心脏骤停后 SRSE 治疗理念的转变，即强调基于机制的联合受体阻断。未来仍需随机试验、标准化预后评估以及多中心协作，以建立明确指南并扩大临床应用。
参考文献
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