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这项来自瑞典的全国性登记队列研究评估了胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）治疗与2型糖尿病患者前部缺血性视神经病变（anterior ischemic optic neuropathy, AION）风险之间的关联。与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2）抑制剂起始用药者相比，GLP-1RA使用者在1年内的AION相对风险几乎增加1倍，但绝对事件率仍然很低。在基线使用二甲双胍（metformin）的患者中进一步限制分析后，风险差异和风险比均明显减弱，提示结果可能受到与糖尿病严重程度相关的残余混杂影响。
主要发现：
1. 1年时，GLP-1RA使用者AION的绝对风险为0.04%，SGLT-2抑制剂使用者为0.02%。
2. AION的风险比为1.93（95% CI，1.00～3.73），提示与SGLT-2抑制剂相比，GLP-1RA相关风险较高。
3. 将分析限制为基线使用二甲双胍的患者后，风险差异和风险比均明显减弱，提示存在混杂。
4. 事件数较少，且该结果对非糖尿病GLP-1RA使用者的外推性有限。
研究背景
GLP-1受体激动剂广泛用于2型糖尿病管理，具有改善血糖控制和降低心血管风险的获益。然而，关于罕见眼部不良事件的安全性担忧逐渐出现，包括有报告提示GLP-1RA使用与AION相关。AION可导致视神经头缺血，引起突发、无痛性视力丧失，其主要类型为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION），常与糖尿病患者中常见的血管危险因素有关。明确GLP-1RA治疗是否会增加AION风险，对临床决策和患者咨询具有重要意义。
研究设计
这是一项于瑞典开展的全国性登记队列研究，时间跨度为2013年至2024年。研究人群包括在研究期间启动GLP-1RA治疗或SGLT-2抑制剂治疗的成年2型糖尿病患者。研究者利用国家患者登记和处方登记，识别这些药物的新使用者，并追踪国家患者登记中记录的AION新发病例。
选择SGLT-2抑制剂起始用药者作为对照组，是因为其临床适应证谱相似，旨在降低适应证混杂。研究采用倾向评分加权平衡基线特征，并估计调整后的风险差（risk difference, RD）和风险比（risk ratio, RR）。此外，考虑到二甲双胍作为一线治疗的作用，研究还进行了敏感性分析，将分析限制为基线使用二甲双胍的患者，以更好地控制与糖尿病严重程度相关的混杂。
主要结果
研究共随访107,518例启动GLP-1RA治疗的患者和185,898例启动SGLT-2抑制剂治疗的患者，中位随访时间分别为1.6年和1.5年。在此期间，62例GLP-1RA使用者和64例SGLT-2抑制剂使用者发生AION。
在1年时，GLP-1RA使用者AION的累计发生率为0.04%，SGLT-2抑制剂使用者为0.02%。对应的风险差为0.02%（95%置信区间[CI]，0.00%～0.03%），风险比为1.93（95% CI，1.00～3.73），提示与SGLT-2抑制剂相比，GLP-1RA使用与近1倍的相对风险增加相关。
5年估计结果显示，风险差为0.05%（CI，0.00%～0.10%），风险比为1.69（CI，0.95～3.01）。将分析限制为基线使用二甲双胍的患者后，差异明显减弱，风险差接近0，风险比范围为1.23～1.40，均未达到统计学显著性。
这些结果提示，尽管GLP-1RA治疗可能与较高的AION相对风险相关，但绝对风险增加非常小。此外，在考虑糖尿病严重程度和治疗背景后，这种关联明显减弱，说明观察到的差异可能主要由残余混杂解释。
专家点评
这项严谨的全国性研究为评估GLP-1RA这一罕见但临床意义重大的潜在不良反应提供了有价值的流行病学证据。采用主动对照、样本量大以及倾向评分方法，提高了研究方法学质量。然而，在解释因果推断时仍需谨慎，因为该研究存在若干局限。
首先，AION事件数较少，限制了风险估计的精确性和稳健性。其次，尽管研究尝试校正糖尿病严重程度，残余混杂仍然是一个问题，因为诸如微血管病变负担或全身血管健康状况等未测量因素，可能影响视神经缺血的易感性。
从生物学机制看，GLP-1RA通过促胰素（incretin）通路发挥作用，并已证实具有心血管获益，但其与视神经缺血之间的直接机制联系尚未明确。观察到的相关性也可能更多反映患者基线血管风险谱的差异，而非药物本身的直接作用。
临床医生在解读这些发现时，应结合GLP-1RA已证实的心血管和代谢获益。鉴于绝对风险很小，且在调整后关联减弱，对于大多数2型糖尿病患者而言，GLP-1RA治疗仍是安全且有效的选择。
未来研究应在不同人群中进行重复验证，探索潜在机制通路，并通过上市后监测进一步明确风险特征。
结论
该瑞典全国性队列研究显示，在2型糖尿病患者中，与SGLT-2抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使用与AION的相对风险轻度升高相关。尽管绝对风险非常低，但在纳入二甲双胍治疗因素后，风险差异显著减弱，提示观察到的关联更可能由残余混杂驱动，而非直接因果关系。上述发现支持继续使用GLP-1RA，并进行常规眼科监测，但也提示仍需进一步研究糖尿病治疗相关的罕见眼部不良事件。
资金支持与临床试验
本研究由Karolinska Institutet、Swedish Society of Medicine、Swedish Research Council和Region Stockholm资助。该研究为全国登记数据的回顾性分析，因此不适用临床试验注册。
参考文献
1. Ueda P, Svanström H, Söderling J, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2026 Jul 14. doi:10.7326/M25-1234.
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