要点速览
- 2026年发表于 Circulation 的研究将血小板嗅觉受体 2L13（olfactory receptor 2L13，OR2L13）提出为一种首创（first-in-class）的抗血栓靶点，并将血管外嗅觉受体的概念进一步拓展至心血管药理学领域。
- 高通量筛选共鉴定出6种 OR2L13 激动剂；其中先导探针 CCF0054500 可在多种激动剂通路上抑制血小板聚集和 α 颗粒分泌，提示其作用可能汇聚于共同的下游机制。
- 磷酸化蛋白组学和功能研究表明，OR2L13 激活与 HSP27 磷酸化、肌动蛋白细胞骨架紊乱、凝块回缩受损以及动脉血小板积聚显著抑制相关。
- 该临床前研究值得关注之处在于：在所报告模型中，动脉血栓形成降低，而纤维蛋白形成和基础止血并未出现可检测到的损害；这与许多传统抗血小板药物形成了重要的转化医学差异。
背景
动脉血栓形成仍是心肌梗死、缺血性卒中以及经皮或外科血运重建后并发症的重要决定因素。当前抗血小板治疗已显著改善预后，但在接受阿司匹林、P2Y12 抑制剂以及在特定情境下接受肠外糖蛋白 IIb/IIIa 拮抗剂治疗的患者中，残余缺血风险依然存在。血小板抑制个体差异、药物无反应、高残余血小板反应性、出血风险并存，以及通路冗余等因素，均限制了现有药物治疗的保护上限。
目前临床上已得到验证的主要血小板靶点包括环氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）、ADP 受体 P2Y12、蛋白酶激活受体-1（protease-activated receptor-1，PAR-1）以及终末共同通路整合素 αIIbβ3。里程碑式临床试验证实，急性冠脉综合征及冠状动脉支架植入后采用双联抗血小板治疗可获益；更强效的 P2Y12 拮抗剂可降低缺血事件，但在部分人群中会增加出血风险。即便如此，仍有相当一部分患者处于高危状态，因为血小板仍可通过凝血酶、胶原、非血栓烷依赖性信号、剪切力依赖机制以及炎症串扰而被激活。因此，寻找能够将抗血栓疗效与止血代价分离的新靶点，一直是研究热点。
G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCR）是调控血小板功能的核心。除经典血小板 GPCR 外，转录组和蛋白组研究还发现，巨核细胞和血小板中存在一些原本被认为属于感觉生物学范畴的非传统受体家族。嗅觉受体（olfactory receptors，ORs）最初被认为仅表达于嗅上皮，如今已被认识为广泛表达的“异位”或“血管外” GPCR，参与气道生物学、代谢、生殖、肿瘤、平滑肌生物学和免疫等过程。然而，其在血小板生理及血栓形成中的作用仍缺乏清晰界定。
Aggarwal 及其同事现提供了迄今最强的证据，表明一种孤儿嗅觉受体可通过药理学方式被激活，从而抑制血小板活化。该研究的临床意义并不在于立刻改变实践，而在于其开启了一个全新的受体类别，用于抗血栓药物开发。对于高残余血小板反应性患者而言，这项研究尤其相关；这一问题长期存在于冠状动脉疾病、外周动脉疾病以及心肌梗死后的管理中。
核心内容
1. 为什么需要新的血小板靶点
尽管已按指南应用抗血小板治疗，仍存在残余缺血风险，这是临床上非常常见的问题。阿司匹林可降低血栓烷介导的血小板激活，但并不能抑制 ADP、凝血酶或胶原介导的通路。P2Y12 抑制剂效力更强，但治疗期间的血小板反应性会受到遗传因素、吸收、药物相互作用、合并症和依从性等影响而发生变化。氯吡格雷低反应性已被充分描述，而普拉格雷和替格瑞洛等更强效药物虽然可改善缺血保护，但在特定患者中会增加出血。
TRITON-TIMI 38 和 PLATO 等试验重新定义了这一领域，证明增强 P2Y12 抑制可降低主要不良心血管事件，但这一获益需要以出血风险上升为代价。这促使研究者持续寻找更偏向病理性血栓形成而非生理性止血的血小板信号节点。新兴策略包括抑制糖蛋白 VI（glycoprotein VI，GPVI）、抑制凝血因子 XI/XIa、调控免疫性血栓形成，以及如今的孤儿 GPCR 靶向。
在这一背景下，OR2L13 在概念上颇具吸引力。若受体激活能够优先削弱动脉血流下的细胞骨架重塑、分泌和血栓稳定性，同时保留核心凝血和初级止血反应，则其可能代表一种机制上截然不同的抗血小板类别。
2. 生物学基础：血管外嗅觉受体与血小板 GPCR 信号
现代对嗅觉受体的认识早已超越“气味探测”这一范畴。OR 是可跨膜7次的 GPCR，依据细胞背景不同，可耦联多种胞内通路。在非嗅觉组织中，OR 的激活与钙离子流、环磷酸腺苷（cyclic AMP，cAMP）信号、激酶激活、迁移、分化和分泌有关。血小板领域也越来越认识到，其受体谱系比既往假设更为广泛，但大多数转化研究仍聚焦于传统激动剂受体和免疫受体。
2026年的这项研究建立在此前关于血小板中 OR 家族成员的观察基础之上，其中包括某些 OR 通路可能抑制而非增强血小板活化的观点。这一机制意义重大：与拮抗促血栓受体不同，激活内源性抑制性通路可能为调节血小板反应性提供一种药理学路径。
研究者选取 OR2L13 作为靶点。OR2L13 是一个孤儿受体，在血小板生物学中尚无明确公认的内源性配体。作者采用表达有人 OR2L13 的工程化报告系统，对8000种非气味生物活性化合物进行筛选。该策略的价值在于，将 OR 药理学研究从挥发性气味分子转向更适合心血管药物开发的可操作药物化学空间。
3. Aggarwal 等（Circulation 2026）的研究设计与主要发现
Aggarwal 等开展了一项多阶段转化研究，涵盖受体发现、血小板功能检测、磷酸化蛋白组学、力学研究以及动物血栓模型。以下设计特点增强了该研究的可信度：
- 靶向高通量筛选：使用 OR2L13 报告细胞系识别候选激动剂，并通过对照筛选验证其特异性。
- 人血小板验证：在健康个体以及冠状动脉疾病、外周动脉疾病患者来源的血小板中进行验证。
- 机制探查：采用磷酸化蛋白组学绘制下游信号介质。
- 功能维度全面：作者评估了聚集、α 颗粒胞吐、凝块回缩、细胞骨架组织以及体内血栓形成。
筛选获得6种 OR2L13 特异性激动剂，均可抑制血小板聚集和 α 颗粒胞吐。该抑制作用可见于多种受体激动剂通路，提示其作用更可能汇聚于共同的远端机制，而非简单阻断某一单一近端激活受体。
先导化合物 CCF0054500 成为主要探针。在血小板中，该化合物诱导 HSP27 磷酸化并扰乱肌动蛋白细胞骨架结构。功能上，这与凝块回缩显著降低相关，报告的凝块面积值为70.6 vs 5.2（P<0.0001）。重要的是，该效应可被 HSP27 抑制逆转，说明 HSP27 并非仅是相关标志物，而是必需的下游效应分子。
在体内，CCF0054500 在小鼠动脉损伤模型中将血小板积聚降低了 88.9%（P<0.0003），且在所报告检测中并未影响纤维蛋白生成或止血。在一个以高残余血小板反应性为特征的心肌梗死模型中，CCF0054500 降低了血小板反应性（P<0.0001），并改善左心室功能（P=0.007）。综合来看，这些结果支持三项相互关联的结论：受体层面的特异性、机制一致性以及临床前抗血栓疗效。
4. 机制整合：以 HSP27 与肌动蛋白细胞骨架重塑为核心的抗血栓轴
本文的机制核心在于 OR2L13 激活与HSP27 依赖性肌动蛋白重塑之间的联系。HSP27 是一种小热休克蛋白，在细胞骨架组织、应激信号、肌动蛋白聚合动态及细胞力学特征方面具有明确作用。在血小板中，形态改变、分泌、铺展、凝块收缩以及稳定血栓架构，均依赖精细调控的肌动蛋白周转和肌球蛋白-肌动蛋白相互作用。
这与标准抗血小板药理学构成了重要不同。阿司匹林调控血栓烷合成；P2Y12 抑制剂改变 cAMP 及信号放大；PAR 拮抗剂干扰凝血酶受体激活。与之相比，OR2L13 激动似乎重塑了使血小板将受体刺激转化为生物力学力生成的结构性机器。就实际而言，这意味着血小板仍可能遭遇激动剂，但其完成全面细胞骨架重排、高效释放颗粒内容物以及回缩凝块的能力会下降。
凝块回缩的结果尤其值得注意。凝块回缩是整合素“外向内”信号、收缩性细胞骨架完整性以及血栓致密化的综合读出。过度凝块回缩和血栓收缩可促进闭塞性动脉血栓形成，改变红细胞堆积方式，并影响栓塞特性。CCF0054500 显著降低凝块回缩，提示 OR2L13-HSP27 信号可能更倾向于破坏富血小板血栓的物理成熟过程，而不仅仅是削弱初始聚集。
从转化医学角度看，这种细胞骨架机制可解释“血小板积聚降低”与“纤维蛋白生成保留”之间的分离。其提示了一种治疗窗口：靶向病理性血小板生物力学，而保持血浆凝血通路完整。
5. 与更广泛抗血小板治疗版图的关系
OR2L13 激动的新颖性，最适合与现有抗血栓策略进行比较来理解。
阿司匹林和 P2Y12 抑制剂： 它们仍是急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后管理的基础。其证据基础非常充分，但出血会限制剂量和强度，且部分患者在治疗期间仍存在血小板反应性。
PAR-1 拮抗： Vorapaxar 验证了凝血酶受体拮抗的可行性，但出血代价显著，限制了常规应用。这一经验说明，通过经典通路增强血小板抑制的难度。
整合素 αIIbβ3 抑制： 静脉用 GP IIb/IIIa 抑制剂效力很强，但具有出血和血小板减少风险，因此仅限于特定操作场景或抢救性应用。
新兴“保止血”策略： GPVI 抑制和凝血因子 XI/XIa 抑制旨在更偏向影响血栓形成而非止血。OR2L13 激动在概念上属于同一代新策略，但其作用位点位于血小板结构信号层面，而非胶原受体生物学或凝血级联放大环节。
如果未来研究证实其在人类中同样可保持良好的出血特征，那么 OR2L13 定向治疗可能成为不断发展的“将动脉血栓预防与出血毒性解耦”的努力之一。
6. 在冠状动脉疾病和外周动脉疾病中的转化意义
该研究的一大亮点，是纳入了冠状动脉疾病和外周动脉疾病患者的血小板，而非仅依赖健康供者样本。这些人群通常表现为血小板激活增强、全身炎症、内皮功能障碍以及药理反应差异。证明该抑制效应可见于疾病相关的人类样本，支持 OR2L13 激动即使在血小板预激活增强的环境中也可能有效。
心肌梗死模型同样重要。梗死后高残余血小板反应性与复发性缺血事件和微血管并发症相关。研究所报告的左心室功能改善提示，减少血小板驱动的微血管阻塞、炎症信号或反复微血栓形成，可能对后续重构产生影响。尽管这仍属推测，但其具有生物学合理性，也提高了该平台的吸引力。
在外周动脉疾病中，血小板激活往往是慢性且多因素的；由于许多患者年龄较大且合并症多，预防缺血事件必须与出血风险谨慎平衡。若临床转化成功，一种以细胞骨架为核心且对止血影响较小的血小板调节剂，对这一人群尤其具有吸引力。
7. 证据优势
该研究具有若干优点，使其区别于许多受体发现类报道。
- 端到端转化设计：从受体筛选到人血小板验证，再到动物血栓模型。
- 机制深度：磷酸化蛋白组学及 HSP27 抑制可逆转实验支持特定下游通路。
- 疾病相关性：在冠状动脉疾病和外周动脉疾病样本中测试，提高了结果的可行性。
- 功能维度全面：将聚集、分泌、细胞骨架结构及凝块力学整合评估，而非孤立分析。
- 血栓-止血分离：报告中纤维蛋白生成和止血得到保留，这是极其关键的转化信号。
8. 局限性与未解问题
尽管令人振奋，这仍然主要是一项早期、以临床前证据为主的研究，解读时应保持审慎。
第一，尚无人体临床结局数据。该研究证明了离体和体内的临床前疗效，但并未确立人类中的安全性、药代动力学、剂量-反应关系或出血风险。
第二，受体生物学尚未完全阐明。OR 可能表现出情境依赖性信号、配体多样性以及物种差异。OR2L13 是否存在内源性血小板配体、个体间表达如何变化，以及疾病状态是否会改变受体密度或耦联，目前均不清楚。
第三，药物开发问题仍然重大。先导化合物仅是探针，而非临床优化后的治疗药物。其对更广泛 GPCRome 的选择性、脱靶的感觉或非血液学效应、代谢稳定性、口服生物利用度，以及与标准抗血小板方案的相互作用，均需进一步研究。
第四，保止血信号需要严谨确认。动物止血试验并不能完全替代人类出血风险评估。许多药物在临床前看似安全，但在临床试验中却会出现黏膜、胃肠道、颅内或操作相关出血风险。
第五，调控血小板细胞骨架功能的长期后果尚不明确。血小板不仅参与血栓形成，也参与炎症、创伤愈合、血管完整性、宿主防御和血管生成信号。长期激活 OR2L13 可能带来超出血栓预防之外的影响。
最后，其比较定位尚未明确。目前尚不清楚 OR2L13 激动剂将用于高残余血小板反应性的加用治疗、出血倾向人群中替代传统药物，还是用于急性血栓综合征的短期治疗。
专家点评
这篇论文最应被视为靶点发现领域的里程碑，而非已经可改变实践的抗血小板进展。其重要性在于证明：表达于血小板上的孤儿嗅觉受体可以被药理学激活，并通过涉及 HSP27 和肌动蛋白重塑的明确下游通路产生强效抗血栓作用。这是一项概念性突破。
从临床角度看，领域长期以来一直希望找到既能维持疗效又能降低出血的抗血栓策略。过去几十年的经验表明，强化对已知通路的抑制通常可改善缺血结局，但会增加出血。相反，靶向血栓特异性机制的策略则成败不一。OR2L13 激动的吸引力在于，它可能作用于血栓形成的生物力学阶段，而不是正常止血所共有的最早期受体-配体事件。
血小板细胞骨架是一个尚未被充分利用的治疗空间。多数临床医生理解的血小板抑制，仍是受体拮抗或环氧合酶阻断；很少有人将抗血栓治疗理解为对肌动蛋白结构和凝块收缩的调节。然而，血栓形成的生物力学阶段在生物学上至关重要，尤其是在高剪切动脉环境下。若未来研究证实 OR2L13-HSP27 信号可比初级止血更明显地削弱血栓传播和巩固，那么这一通路可能与 GPVI 和凝血因子 XI/XIa 一样，成为下一代更安全抗血栓策略的一部分。
不过，仍需谨慎。心血管药物开发史上不乏机制优雅、但在人类转化中失败的临床前发现。血小板具有高度冗余性，在受控条件下观察到的效应，在急性冠脉血栓形成这一复杂生化环境中可能会减弱。该受体在人类糖尿病、慢性肾脏病、多重用药及全身炎症背景下的行为也可能不同。
因此，目前谈及指南意义为时尚早。现行 ACC/AHA 与 ESC 的抗血栓框架仍以阿司匹林、P2Y12 抑制及依据缺血/出血风险进行个体化强化治疗为基础。OR2L13 靶向尚未纳入任何临床算法。然而，它确实提示了未来研究方向：寻找内源性配体，明确不同心血管表型中的受体表达，优化药物化学，与阿司匹林/P2Y12 抑制剂联合测试，并推进首次人体药效学研究。
一个尤其有趣的转化问题是：OR2L13 激动剂是否可帮助那些在常规治疗下仍存在明确高残余血小板反应性的患者。这个细分领域一直难以处理，因为基于血小板功能检测指导的升级治疗，并未稳定转化为更好的结局。一个在机制上彼此独立的加用药物，可能比在同一信号家族内单纯强化阻断更有效。
结论
Aggarwal 及其同事报道了一种极具创新性的临床前抗血小板策略，其核心是激活孤儿血小板嗅觉受体 OR2L13。研究数据显示，小分子 OR2L13 激动剂，尤其是 CCF0054500，可抑制血小板聚集和 α 颗粒分泌，触发 HSP27 磷酸化，破坏肌动蛋白细胞骨架组织，损害凝块回缩，并显著减少体内动脉血小板积聚。所报告模型中纤维蛋白生成和止血得到保留，使该平台尤具吸引力。
对临床医生而言，这项研究的核心信息并不是今天就应改变实践，而是提示血小板生物学可能正进入一个新阶段：非经典 GPCR 和血栓生物力学将成为可治疗的靶点。对转化研究者而言，该研究提供了一个将受体发现、磷酸化蛋白组学与疾病相关血栓模型连接起来的范式。对药物研发者而言，它确定了 OR2L13-HSP27-肌动蛋白信号通路作为一种可能兼具疗效与更优安全性的抗血栓路径。
下一步十分明确：在不同实验室间验证可重复性、进一步阐明受体药理学、优化药物化学、开展正式出血评估、研究其与标准抗血小板方案的相互作用，并进入早期人体试验。若这些障碍得以克服，OR2L13 激动可能成为一种真正全新的抗血小板药物类别，用于当前治疗下仍面临高缺血风险的患者。
表：2026年 OR2L13 研究在抗血小板领域中的定位
| 领域 | 已确立治疗 | OR2L13 激动（2026年研究） | 潜在意义 |
|---|---|---|---|
| 主要靶点 | COX-1、P2Y12、PAR-1、αIIbβ3 | 孤儿嗅觉受体 GPCR（OR2L13） | 血小板调控的新受体类别 |
| 机制 | 阻断激动剂生成或受体信号 | 激活与 HSP27 和肌动蛋白重塑相关的抑制性信号 | 以生物力学为核心的血栓控制 |
| 主要功能效应 | 降低聚集/信号放大 | 降低聚集、α 颗粒胞吐、凝块回缩和血小板积聚 | 可能削弱血栓成熟与稳定 |
| 凝血效应 | 通常为血小板特异性；部分情况下因止血受损而增加出血 | 临床前检测中报告纤维蛋白生成和止血无变化 | 可能实现血栓-止血分离 |
| 证据阶段 | 随机对照试验和指南 | 临床前及离体人血小板数据 | 仍需首次人体开发 |
参考文献
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