研究亮点
这项为期14年的纵向研究探讨了在AMPHIA试验中，双胎胎儿宫内暴露于17-α-羟孕酮己酸酯（17-OHPC）后的长期影响。主要结果如下：
- 17-OHPC组与安慰剂组在儿童死亡率方面无显著差异。
- 在青春早期，受教育程度、认知功能、行为表现和总体健康结局具有可比性。
- 未观察到对性别认同或异常发育综合指标的影响。
- 结果支持17-OHPC在多胎妊娠中的长期安全性，且未见其对儿童结局存在获益或危害。
研究背景
早产是全球重要的健康负担，尤其在双胎等多胎妊娠中更为突出。孕激素类似物，包括17-α-羟孕酮己酸酯（17-OHPC），常用于通过支持妊娠维持来降低早产风险。尽管已有研究探讨17-OHPC对新生儿短期结局的影响，但关于胎儿暴露后长期影响的数据，尤其是在双胎中的证据仍然稀缺。鉴于17-OHPC使用日益增加，以及人们对其潜在神经发育和行为后遗效应延续至儿童期和青春期的担忧，弥补这一知识空白尤为重要。
研究设计
AMPHIA试验是一项多中心、随机对照研究，旨在评估多胎妊娠妇女每周肌内注射17-OHPC与安慰剂相比的疗效和安全性。本次随访研究利用AMPHIA试验期间出生的儿童数据，在11至14岁时对其进行评估。研究方法包括通过记录链接获取生命状态和教育数据，并由儿童、父母和教师分别填写全面问卷，以评估认知、行为、性别认同和总体健康状况。
分析的主要结局包括儿童死亡率、受教育程度、神经认知发育、行为参数、性别认同以及异常发育结局的综合指标。统计分析采用比值比（OR）和均数差，并给出95%置信区间（CI）；同时通过逆概率加权法校正双胎内相关性及混杂因素。
主要发现
在最初纳入的1,356名儿童中，至14岁时共有60名死亡，17-OHPC组（24例死亡）与安慰剂组（36例死亡）之间死亡率差异无统计学意义（OR 0.75；95% CI 0.36–1.53）。可获得教育和学校类型链接数据的存活儿童有1,027名（79%）。分析显示，两组在受教育程度分类（或受教育年限）方面均无差异。
基于问卷获得的详细发育结局数据来自303名儿童（159名暴露于17-OHPC，144名接受安慰剂）。在认知标准化评估、行为量表、性别认同指标及总体健康评价方面，均未见有意义差异。提示异常发育任一表现的综合结局发生率在17-OHPC组为23.3%，安慰剂组为20.1%（OR 1.31；95% CI 0.66–2.56），差异无统计学意义。
长期随访的安全性结果令人安心，未发现可归因于双胎宫内暴露17-OHPC的神经发育损害。此外，也未见认知或行为方面的获益证据，提示该干预如存在益处，其作用可能并未延续到学龄中期结局。
专家点评
这些发现为临床医生向多胎妊娠家庭咨询17-OHPC应用提供了重要证据。本次长期随访未支持此前关于其可能引起不良神经发育后遗效应的担忧。研究设计严谨，包括随机分配和稳健的统计校正，增强了结论的可靠性。
不过，该研究也存在局限性：详细问卷随访存在失访，仅覆盖23%的幸存者，可能引入偏倚。此外，产科实践不断演变以及新型孕激素制剂的出现，使结果外推需保持谨慎。未来可进一步研究其作用机制，并按出生孕周分层评估风险。
结论
总之，双胎妊娠中胎儿宫内暴露于17-α-羟孕酮己酸酯，似乎是安全的；在儿童死亡率、学业表现、认知功能、行为健康或性别认同方面，至青春早期均未见不利或有利影响。这进一步补充了17-OHPC的安全性证据，可为多胎妊娠早产预防策略的临床决策提供参考。
仍需持续监测并开展进一步研究，以在当代队列中验证这些结果，并阐明潜在生物学通路。
资助与临床试验注册
原始AMPHIA试验获得与产科研究机构相关的资助，并在入组前完成注册。随访研究在伦理批准及数据完整性保障措施下开展。
参考文献
- van Limburg Stirum EVJ, de Boer MA, Ravelli ACJ, et al. Prenatal 17-Alpha-Hydroxyprogesterone Caproate Exposure in Twins and Childhood Outcomes: 14-Year Follow-Up of a Randomised Trial. BJOG. 2026 Mar 23;133(9):1742-1752. doi: 10.1111/1471-0528.17285. PMID: 41872711.
- Committee on Obstetric Practice. Progesterone and preterm birth prevention: the state of the science. Obstet Gynecol. 2021;137(2):e31–e51.
- Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Progesterone use in multiple gestations. Am J Obstet Gynecol. 2019;220(4):B2–B5.