要点
– Vutrisiran（一种RNA干扰药物）可显著改善转甲状腺素蛋白淀粉样变性合并心肌病（ATTR-CM）的临床结局。
– 无论既往是否使用 tafamidis，vutrisiran 对生存和心血管事件的治疗效应均保持一致。
– 在合并基线 tafamidis 治疗的患者中，效应量在数值上较小，但结局的交互作用无统计学意义。
– 这些结果支持进一步开展前瞻性研究，评估转甲状腺素蛋白稳定剂与RNA干扰治疗联合用药的价值。
研究背景
转甲状腺素蛋白淀粉样变性合并心肌病（ATTR-CM）是一种进展性、危及生命的疾病，其特征为错误折叠的转甲状腺素蛋白聚集物沉积于心肌内，导致限制型心肌病和心力衰竭。随着诊断技术改进以及人口老龄化，该病负担十分沉重，也因此受到越来越多的关注。目前，tafamidis 作为一种转甲状腺素蛋白稳定剂已获批准，可通过减缓淀粉样纤维形成而改善生存和功能结局。然而，tafamidis 只能稳定转甲状腺素蛋白，并不能减少其生成。Vutrisiran 是一种小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）治疗药物，可降低肝脏对转甲状腺素蛋白的合成，代表了互补的作用机制。虽然联合应用这两类治疗在生物学上具有合理性，理论上可更大程度抑制转甲状腺素蛋白并减少淀粉样负荷，但支持联合使用的临床证据仍然有限。
研究设计
HELIOS-B（NCT04153149）是一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照试验，旨在评估 vutrisiran 在 ATTR-CM 患者中的疗效和安全性。研究共纳入654例受试者，随机接受皮下注射 vutrisiran 25 mg 或安慰剂，每3个月1次，治疗最长36个月。允许合并使用 tafamidis，并在分层方案中预先设定，以评估治疗效应是否存在异质性。主要入选标准包括确诊 ATTR-CM 以及具备足够的基线功能状态。
主要终点为全因死亡和反复心血管事件构成的层级复合终点。次要终点包括主要结局的各单项组成部分、纳入门诊心力衰竭加重事件的复合终点、作为功能指标的6分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD），以及评估健康状态和生活质量的 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 总体总结评分（KCCQ-OSS）。
主要发现
在研究人群中，259例患者（40%）基线时正在使用 tafamidis。这些患者总体上更年轻，且基线功能状态和健康状态更佳，表现为6MWD和KCCQ-OSS评分更高。除上述差异外，vutrisiran 组与安慰剂组的基线特征总体平衡。
主要结局：
无论基线是否使用 tafamidis，vutrisiran 降低复合终点（全因死亡和反复心血管事件）发生率的疗效方向一致。对于使用 tafamidis 的患者，率比为0.79（95% CI：0.51–1.21）；对于未使用 tafamidis 的患者，率比为0.67（95% CI：0.49–0.93）；交互作用无统计学意义（Pinteraction = 0.55）。
次要结局：
– 全因死亡、心血管事件以及门诊心力衰竭加重事件的发生率均呈现相似模式，且基线 tafamidis 的交互作用均无统计学意义（所有 Pinteraction > 0.20）。
– 在已经接受 tafamidis 治疗的患者中，效应幅度在数值上似乎更小。
– 采用6MWD评估的功能能力在两种 tafamidis 分层中均得以维持（Pinteraction = 0.24）。
– 与未使用 tafamidis 的患者相比，合并基线 tafamidis 的患者 KCCQ-OSS 改善似乎减弱，提示可能存在天花板效应或不同的症状演变轨迹。
安全性结果与既往 vutrisiran 报道一致，在各分层组中未发现新的安全性信号。
专家点评
HELIOS-B 亚组分析为转甲状腺素蛋白稳定剂与RNA干扰治疗联合应用的叠加或协同潜力提供了有价值的线索。未观察到显著交互作用，提示无论既往是否接受 tafamidis 治疗，vutrisiran 均可带来获益。基线已使用 tafamidis 的患者中效应量在数值上较小，可能反映稳定剂已在一定程度上改变了疾病进程，也提示治疗序贯的复杂性。
从机制上看，tafamidis 可稳定四聚体形式的转甲状腺素蛋白，防止其解离和聚集；而 vutrisiran 则可减少肝脏对转甲状腺素蛋白的总体生成。这两种机制理论上可较单药治疗产生更大的淀粉样蛋白减少效果。尽管如此，这些数据强调了开展专门的前瞻性试验的必要性，以有足够统计效能评估联合治疗的安全性、疗效、最佳时机以及成本效果。
本分析的局限性包括：分层为事后分析；基线 tafamidis 使用带来的潜在混杂因素；以及用于明确心血管死亡结局的随访时间相对较短。此外，患者在疾病分期和基因型方面的异质性也可能影响联合治疗方案的反应。
结论
综上，HELIOS-B 研究表明，vutrisiran 可改善转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者的临床结局，且无论基线是否合并 tafamidis，获益均保持一致。尽管联合用药未显示统计学显著的交互作用，但观察到的效应幅度差异提示仍需进一步开展前瞻性研究，系统评估联合策略。这类研究将有助于加深对这一复杂心肌病最佳管理模式的认识，并有望改善患者预后。
资助与 ClinicalTrials.gov
HELIOS-B 试验由 vutrisiran 的开发公司 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT04153149。
参考文献
1. Hamatani Y, Claggett BL, Cuddy SAM, et al. Effect of Vutrisiran According to Baseline Tafamidis Use in Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy: Insights From HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 30; PMID:42669070.
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