研究亮点
- 在美国一项多样化、真实世界的重度未控制性哮喘（severe uncontrolled asthma，SUA）队列中，Tezepelumab 可使年化哮喘急性加重率（annualized asthma exacerbation rate，AAER）降低 70%。
- 无论哮喘表型如何，包括嗜酸性粒细胞计数较低及过敏状态不同的患者，肺功能（FEV1）和生活质量指标均观察到显著改善。
- 代表性不足的人群——黑人/非裔美国患者、青少年、有吸烟史者以及合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）者——同样获得了显著获益。
- 在 12 个月内未出现新的安全性问题，支持 Tezepelumab 在异质性 SUA 患者中的良好获益-风险特征。
研究背景
重度哮喘仍然是重要的临床挑战，其特点是尽管接受高强度治疗，症状控制仍不充分，从而导致频繁急性加重、肺功能受损以及生活质量下降。当前的生物制剂主要针对 2 型炎症，但在临床试验中常常将嗜酸性粒细胞计数较低的患者、吸烟者、青少年及少数族裔等亚组排除在外或代表性不足。这些局限阻碍了对其在不同表型中真实世界有效性的全面认识。Tezepelumab 是一种抑制胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的单克隆抗体；TSLP 是一种与哮喘发病机制相关的上游上皮细胞因子。该机制不依赖传统炎症表型，因此使 Tezepelumab 成为异质性重度哮喘人群中具有前景的治疗选择。4 期 PASSAGE 研究旨在评估 Tezepelumab 在美国真实世界环境下、不同哮喘表型及代表性不足人群中的有效性和安全性。
研究设计
PASSAGE（NCT05329194）是一项在美国开展的多中心、开放标签、单臂 4 期临床试验，随访 12 个月。研究共纳入 286 例 12 岁及以上、尽管接受标准治疗仍为重度未控制性哮喘（SUA）的患者。该队列有意纳入表型多样性：按外周血嗜酸性粒细胞计数（<300 或 ≥300 个/μL）、过敏原致敏状态以及临床复杂性进行分层，包括轻至中度 COPD 合并症、显著吸烟史（≥10 包年），以及代表性不足的人群，如黑人/非裔美国患者和青少年。干预措施为按照获批剂量给予 Tezepelumab。主要终点为治疗前后 12 个月的年化哮喘急性加重率（AAER）比较。次要终点包括肺功能（支气管舒张剂前 FEV1）、通过经验证问卷（ACQ-6、AIRQ、SGRQ）评估的患者报告哮喘控制和生活质量，以及安全性评估。
主要结果
急性加重：Tezepelumab 治疗使 AAER 降低 70%，由基线时的每年 2.88 次急性加重降至治疗期间的 0.87 次（95% CI：降低 63%–75%）。这一改善在按嗜酸性粒细胞水平、过敏状态及代表性不足人群分层的各亚组中均一致，降幅介于 54% 至 77% 之间。这表明其在降低急性加重方面具有稳健、且不受表型限制的疗效。
肺功能：在第 52 周，整体支气管舒张剂前 FEV1 的最小二乘均值增加 0.122 L（95% CI：0.07–0.17 L）。在基线肺功能受损（FEV1 ≤80% 预计值）的患者中，改善幅度更大，达到 0.212 L（95% CI：0.15–0.28 L）。这些变化超过了最小临床重要差异（MCID），提示具有明确的临床生理获益。
哮喘控制与生活质量：Asthma Control Questionnaire-6（ACQ-6）、Asthma Impairment and Risk Questionnaire（AIRQ）和 St George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）均观察到具有临床意义的改善。具体而言，不论表型或人口学亚组如何，51%至91%的参与者在症状控制和健康相关生活质量方面均有所提升。这进一步证实了 Tezepelumab 对以患者为中心结局的积极影响。
安全性：12 个月治疗期间未出现新的安全性信号。不良事件谱与既往 Tezepelumab 试验一致，提示其在更广泛的真实世界人群中具有良好耐受性，包括合并 COPD 或有吸烟史的患者。
专家评述
PASSAGE 研究将临床试验数据延伸至真实世界场景，回应了重度哮喘治疗领域对包容性证据的明确未满足需求。通过纳入既往研究中常被排除的多样化表型和人群，该研究证实 Tezepelumab 是一种用途广泛的治疗选择。其靶向 TSLP 的作用机制——TSLP 可协调多条下游炎症级联反应——可能解释了其在 2 型高表型与 2 型低表型哮喘中均具有一致获益的原因。
不过，单臂、开放标签设计限制了直接对照比较，并可能引入偏倚；真实世界观察性数据或对照研究可作为补充，以进一步明确 Tezepelumab 的定位。此外，超过 1 年的长期数据将有助于阐明其持续有效性和安全性。
当前哮喘指南强调基于表型的治疗，但也日益认识到有效治疗异质性人群的必要性。Tezepelumab 提供了有价值的补充，尤其适用于缺乏经典 2 型生物标志物或在临床试验中代表性不足的患者，契合个体化医疗目标和健康公平原则。
结论
PASSAGE 4 期研究表明，Tezepelumab 可在与真实世界临床实践相符的广泛、异质性重度哮喘人群中，显著降低哮喘急性加重率，并在肺功能、症状控制和生活质量方面带来具有临床意义的改善。重要的是，这些获益可在不同表型及代表性不足亚群中均匀体现，且安全性良好。这些数据支持 Tezepelumab 作为重度未控制性哮喘的变革性治疗方案，其应用潜力超越传统生物制剂适应证筛选标准。后续研究可进一步优化患者选择并评估长期结局，以提升临床应用效果。
资助与临床试验注册
本研究由 Tezepelumab 的生产厂家 AstraZeneca 资助。临床试验注册：www.clinicaltrials.gov，注册号 NCT05329194。
参考文献
- Lugogo NL, Akuthota P, Sumino K, et al. Tezepelumab in real-world US patients with severe asthma across phenotypes and underrepresented populations: the phase 4 PASSAGE study. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Sep 1;212(9):1988-1998. PMID: 42148905.
- Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. 2023 update.
- Upchurch K, et al. Biological Therapies for Severe Asthma: Efficacy and Limitations. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;10(2):406-416.
