重点提示
这项大型队列研究表明，在≥75岁的2型糖尿病患者中，启动钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）与启动二肽基肽酶4抑制剂（dipeptidyl peptidase 4 inhibitors，DPP-4i）相比，并未增加不良事件风险。值得注意的是，SGLT2i的使用与急性肾损伤和全因住院发生率降低相关。感染、糖尿病酮症酸中毒、跌倒及骨折的风险未见显著差异，提示这一研究相对不足的人群中，SGLT2i具有较好的安全性特征。
研究背景
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率随年龄增长而显著上升，并因其相关的微血管和大血管并发症而给老年人带来沉重负担。老年T2DM患者的管理较为复杂，原因包括衰弱、合并症、多重用药以及药效学和药代动力学改变。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已成为一种治疗选择，并已在广泛成人群体中证实具有心血管和肾脏获益。然而，老年人群（≥75岁）在临床试验中常被排除或纳入不足，导致该年龄组SGLT2i安全性的证据有限。对于感染、脱水、急性肾损伤、跌倒、骨折和糖尿病酮症酸中毒等不良事件，在这一脆弱年龄层中仍存在担忧。
研究设计
本研究为基于人群、主动对照、新使用者队列研究，采用加拿大不列颠哥伦比亚省的行政卫生数据库开展。研究纳入2021年1月1日至2023年12月31日期间开始使用SGLT2i或DPP-4i的≥75岁T2DM患者。DPP-4i组作为主动对照，以降低适应证混杂。主要结局包括感染、糖尿病酮症酸中毒、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、跌倒、骨折及全因住院。采用基于倾向评分的标准化死亡率加权（standardized mortality ratio weighting）Cox比例风险回归模型，估计SGLT2i启动与各结局之间相对于DPP-4i启动的风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。
主要发现
研究共分析了4,997名启动SGLT2i的老年患者和1,289名启动DPP-4i的老年患者。SGLT2i组中位年龄为79岁，DPP-4i组为82岁；DPP-4i组女性比例更高（50%），而SGLT2i组为37%。
与启动DPP-4i相比，启动SGLT2i与急性肾损伤风险显著降低相关（HR 0.76；95% CI 0.60-0.95），提示相对风险降低24%。此外，SGLT2i使用者的全因住院更少（HR 0.87；95% CI 0.77-0.98），相当于风险降低13%。
两组在感染风险方面未观察到统计学显著差异。类似地，糖尿病酮症酸中毒、跌倒和骨折的风险也未见显著差异，但这些结局的置信区间较宽，提示估计精确度有限，仍不能排除存在轻微获益或轻微危害的可能。
这些结果与日益增多的证据一致，支持SGLT2i在老年人群中的安全性及潜在获益，并在其已知心肾优势的基础上，进一步拓展了该年龄组的治疗选择。
专家点评
本研究为解决≥75岁患者SGLT2i安全性这一关键证据缺口提供了有价值的真实世界证据。该年龄段患者在随机对照试验中常被排除或纳入不足。采用DPP-4i作为主动对照的设计，通过降低混杂因素，提高了因果推断能力，不过鉴于观察性研究的性质，仍可能存在残余偏倚。急性肾损伤风险降低的结果，与最初关于SGLT2i可能导致容量不足和肾功能受损的担忧形成对照，支持其肾脏安全性及在该年龄组中的潜在肾保护作用。
全因住院率降低进一步提示其可能具有临床获益，原因可能与既往在更广泛人群中证实的心力衰竭和肾脏结局改善有关。关于感染、跌倒和骨折的非显著结果虽然具有一定安慰性，但也提示仍需进一步开展大规模研究或Meta分析，以更高精度明确这些风险。
临床医生应结合患者个体衰弱程度、合并症及药物耐受性谨慎解读这些结果。从机制上看，SGLT2i可通过促进尿糖排泄改善血糖控制，并对肾小球内压和心血管血流动力学产生有利影响，这可能构成上述安全性结局的基础。
结论
这项全面的基于人群研究支持在≥75岁的2型糖尿病老年患者中启动SGLT2i的安全性，且未发现与DPP-4i相比存在额外危害的证据。重要的是，这类药物还可能降低急性肾损伤和全因住院风险，从而使其治疗价值超越年轻人群。尽管部分安全性终点因估计不够精确而仍需进一步研究，但这些真实世界数据为临床医生在考虑老年患者使用SGLT2i时提供了重要 reassurance，并强调应进行个体化评估与监测。
未来研究应探索长期结局，纳入衰弱和功能状态指标，并明确优化这一脆弱人群安全用药的策略。将SGLT2i纳入老年糖尿病管理，可能同时改善临床结局和生活质量。
资金支持与注册信息
本研究获得与人群健康和药物流行病学相关的科研资助支持。未提供临床试验注册号。更多资助信息可参见原始发表文献。
参考文献
- Harbi H, Nesrallah M, Carney G, Dormuth C, Stidsen JV, Lega IC, McCarthy LM, Grenet G, Ambasta A, Eskandari R, Pottegård A, Thompson W. Safety of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Older Adults With Type 2 Diabetes: A Cohort Study. Diabetes Care. 2026 Oct 27. PMID: 42937517.
- Erdos B, et al. Safety and efficacy of SGLT2 inhibitors in elderly patients with type 2 diabetes: A systematic review. Diabetes Obes Metab. 2022;24(5):780-791.
- Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
