二甲双胍与年龄相关性黄斑变性：关于发展和进展的当前证据
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二甲双胍与年龄相关性黄斑变性：关于发展和进展的当前证据

亮点 使用电子健康记录的大规模队列研究发现，二甲双胍与总体上减少AMD的发展或进展无显著关联。 在糖尿病人群中长期使用二甲双胍（≥5年）在一些观察性研究中显示出对新发AMD的潜在保护作用。 荟萃分析报告称，二甲双胍使用者中AMD的患病率有所降低，但由于高异质性和混杂因素限制了确定性结论。 关于二甲双胍对地理萎缩进展的随机临床试验数据仍不明确，突显了进一步前瞻性研究的必要性。 背景 年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人群中视力丧失的主要原因之一。它主要分为两种形式：非渗出性（干性）和新生血管性（湿性）AMD，其中地理萎缩（GA）代表干性AMD的晚期阶段，特征为进行性的视网膜色素上皮退化。鉴于其涉及氧化应激、炎症和代谢失调的多因素病因，寻找能够减轻AMD发病或进展的药物一直是关键的研究方向。 二甲双胍是一种一线抗糖尿病药物，除了血糖控制外，还具有抗炎、抗氧化和抗血管生成的全身保护作用。先前的研究表明，二甲双胍可能提供视网膜保护，降低糖尿病视网膜病变和脉络膜新生血管的风险，这促使研究人员探讨其在AMD预防和疾病修饰中的潜在作用。 主要内容 时间线和研究设计进展 最初的观察性研究表明，二甲双胍的使用可能与AMD风险降低有关。例如，Huang等（2023年）使用英国初级保健数据进行的一项回顾性队列研究发现，二甲双胍与2型糖尿病患者的AMD风险无关联（调整后的HR 1.02；95% CI 0.92-1.12）。相反，Choi等（2024年）的病例对照分析显示，二甲双胍的使用与干性AMD发展的风险降低有关，尤其是在两年内累计剂量低于601克的情况下。 如Patel等（2025年）的系统综述所示，纳入超过200万人的数据的荟萃分析显示，二甲双胍使用者的AMD合并比值比为0.86（95% CI 0.79-0.93，P=0.0002），表明在糖尿病和非糖尿病人群中存在适度的保护作用。然而，荟萃分析注意到显著的异质性（I2=90%）和观察数据固有的混杂偏倚风险。 最近，Jindal等（2025年）使用TriNetX电子健康记录进行了一个大型联合队列研究，涵盖70个机构的超过150万名65岁及以上的患者。两个队列被分析：一个没有基线AMD，评估任何AMD的发展；另一个有轻度/中度非渗出性AMD，评估进展为地理萎缩或新生血管性AMD的情况。在通过倾向评分匹配控制混杂因素（年龄、性别、种族、高血压、糖尿病和共病）后，二甲双胍使用者相对于非使用者在AMD发展（RR 0.90；95% CI 0.86-0.94）和AMD进展（GA RR 0.87；95% CI 0.76-1.01；新生血管性AMD RR 1.03；95% CI 0.91-1.17）方面的风险相当。 二甲双胍暴露持续时间和AMD风险...
42小时窗口：为何延迟双联抗血小板治疗会损害轻微卒中和高危TIA的预后
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42小时窗口：为何延迟双联抗血小板治疗会损害轻微卒中和高危TIA的预后

二次卒中预防中时机的关键重要性 在管理轻微缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作（TIA）时，双联抗血小板治疗（DAPT）的引入标志着二级预防的重大转变。历史试验如CHANCE和POINT已证明，阿司匹林与氯吡格雷联合使用比单独使用阿司匹林更能降低复发事件的风险。然而，DAPT提供最大效益的确切‘机会窗口’以及这一效益何时开始减弱一直是激烈的临床争论话题。最新发表在《卒中》杂志上的多中心队列研究提供了对治疗启动时间和临床结果关系的细致分析，表明治疗窗口比先前强调的要窄得多。 突出治疗的紧迫性 这项研究的核心发现强调了三个关键的临床观点： 1. 第24小时内的力量 在症状出现后24小时内启动DAPT仍然是金标准，与复发性卒中、心肌梗死或死亡风险降低26%相关。 2. 42小时的中性点 DAPT的治疗效益似乎在大约42小时后消失。超过这一点，相对于单药治疗的统计优势消失。 3. 晚期启动的风险 在症状出现后72小时后开始DAPT不仅可能是徒劳的，而且可能有害，数据显示与单药治疗相比，主要复合结局的风险增加25%。 研究设计和方法：稳健的多中心分析 研究人员利用了2011年1月至2023年4月期间20家卒中中心的前瞻性多中心队列数据。该研究包括41,530名患者（平均年龄66.3岁；62%为男性），他们经历了轻微非心源性缺血性卒中（定义为美国国立卫生研究院卒中量表[National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS]评分≤5分）或高危TIA。所有纳入的患者在症状出现后7天内就诊。 干预措施和分组 该研究比较了住院期间启动DAPT（通常为阿司匹林和氯吡格雷）与单药治疗（阿司匹林或氯吡格雷）。根据从症状出现到医院到达的时间，患者被分为三组：0至24小时、24至72小时和超过72小时。 统计严谨性 为了弥补队列的非随机性质，研究者采用了基于倾向得分的逆概率治疗加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）。这调整了一系列变量，包括人口统计学因素、基线临床特征、血管危险因素（高血压、糖尿病等）、卒中亚型、动脉状态（狭窄）和既往抗血小板药物使用。主要终点是90天内复发性卒中、心肌梗死和死亡的复合终点。...
长期硅暴露未能预测冠状动脉疾病严重程度或系统性炎症
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长期硅暴露未能预测冠状动脉疾病严重程度或系统性炎症

引言：在CAD中寻找新的环境生物标志物 冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。尽管传统的危险因素——如血脂异常、高血压和糖尿病——已经确立，但它们并不能完全解释全球人群中观察到的疾病进展和临床表现的差异。这促使研究人员调查微量元素和矿物质作为潜在的心血管风险调节因子的作用。其中，硅（Si）因其在结缔组织完整性和血管健康方面的作用而成为周期性的科学关注点。然而，长期硅暴露与动脉粥样硬化严重程度之间的临床证据仍然稀少且矛盾。 最近发表在《营养素》杂志（2025年）上的一项初步研究试图通过检查头发中的硅浓度来澄清这种关系，作为患者长期矿物质暴露的标志物。与反映急性摄入量并受稳态波动影响的血液或尿液水平不同，头发分析提供了对几个月内矿物质状态的独特纵向视图。 背景：硅在血管健康中的假设 硅是地壳中最丰富的元素之一，在人体组织中以不同的浓度存在。历史上，“硅假设”在20世纪70年代和80年代出现，认为硅可能对动脉粥样硬化具有保护作用。早期动物模型显示，硅补充剂可以防止高胆固醇饮食兔子主动脉中脂质斑块的形成。从机制上讲，硅被认为对胶原蛋白和弹性蛋白的合成和交联至关重要，这些成分是动脉壁的关键组成部分。 此外，硅被假设具有抗氧化和抗炎特性，可能干扰驱动内皮功能障碍的氧化应激途径。尽管有这些理论上的好处，但从实验室到临床的转化一直充满挑战。大多数人类研究集中在饮食摄入量或血清水平上，这些指标不一定反映与慢性、数十年过程如动脉粥样硬化相关的累积组织暴露。 研究设计和方法 这项初步研究招募了130名患者（平均年龄67岁，女性占28%），其CAD通过冠状动脉造影确诊。为了确保对疾病负担的稳健评估，研究人员使用了两个不同的评分系统： 1. 冠状动脉手术研究评分（CASSS） 该评分根据主要冠状动脉血管的显著狭窄数量（至少70%管腔狭窄）量化疾病的程度。 2. SYNTAX评分 这一更复杂的解剖工具评估冠状动脉病变的复杂性，考虑了分叉、钙化和病变长度，有助于指导经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）之间的决策。 长期硅暴露通过头发样本测量。头发中的硅浓度通过电感耦合等离子体光学发射光谱法（ICP-OES）确定，这是一种能够检测百万分之一（ppm）水平微量矿物质的高度敏感分析技术。该研究还分析了广泛的临床参数，包括BMI、血脂谱（LDL、HDL、甘油三酯）和系统性炎症标志物，如C反应蛋白（CRP）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）。 关键发现：代谢中性的特征 研究队列中的中位头发硅浓度为21.3 ppm，范围广泛（0.7至211.0 ppm）。尽管测量非常敏感，但统计分析结果大多呈中性： 与CAD严重程度的关系 不同CASSS类别的头发硅水平没有显著差异（H = 2.51；p = 0.47）。同样，硅浓度与SYNTAX评分之间也没有相关性（r = 0.079；p = 0.37）。无论患者是单支血管病变还是多支血管病变，他们的长期硅暴露似乎都是一个独立且无关的变量。 临床表型和既往事件...
升高的利钠肽：无症状糖尿病患者发生心力衰竭和死亡的强预测因子
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升高的利钠肽：无症状糖尿病患者发生心力衰竭和死亡的强预测因子

...专家评论与临床意义 机制见解 糖尿病与升高的NPs之间的关联由多种因素驱动。高血糖、胰岛素抵抗和肥胖导致心肌纤维化和僵硬。在T1D中，长期的血糖波动和微血管并发症是主要驱动因素。在T2D中，高血压、肥胖和肾病的频繁共存进一步加剧了心肌应激。NPs的升高反映了心脏试图补偿这种增加的壁张力和容量超负荷。 筛查范式转变 历史上，NP检测主要用于急诊科出现呼吸困难的患者或用于监测已确诊HF的患者。然而，美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）最近的指南开始建议，对于有发展成HF高风险的人群，NP筛查可能是有益的。这项研究提供了支持这些推荐的具体针对糖尿病人群的有力现实世界数据。 研究局限性 尽管这项研究规模大且地理分布广泛，但它是一项回顾性研究。纳入的患者是由其医生下令进行NP检测的，这可能会引入选择偏差；这些患者可能有细微的症状或其他临床检测原因，而这些原因并未完全记录在数据库中。此外，虽然研究显示与死亡和新发HF有强烈的关联，但并不能直接证明筛查和随后的干预可以改善这些结局——尽管PONTIAC和STOP-HF等临床试验之前已经表明，在类似的高风险群体中，基于NP的护理指导具有益处。 结论 这项大规模分析确认，在没有已知心力衰竭的1型和2型糖尿病患者中，升高的利钠肽水平非常普遍且具有高度预后价值。即使中度升高的NT-proBNP或BNP水平也与新发心力衰竭和死亡的高风险相关，这表明这些生物标志物是识别“脆弱”糖尿病患者不可或缺的工具。 对于临床医生而言，这些发现主张在门诊环境中降低NP检测的门槛。识别出NP升高的患者可以更早地优化心脏保护治疗，更积极地管理合并症，并更密切地监测，最终旨在防止从亚临床功能障碍过渡到明显的心力衰竭和过早死亡。 参考文献 1. Pop-Busui R, Repetto E, Baron J, et al. Screening Natriuretic Peptide Levels Predicts Heart Failure and Death in...
妊娠期间的临床因素和生物标志物与心血管疾病风险：利用‘自然压力测试’
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妊娠期间的临床因素和生物标志物与心血管疾病风险：利用‘自然压力测试’

亮点 妊娠作为一种自然的心血管‘压力测试’，可以在临床心血管疾病(CVD)出现前数十年揭示潜在的脆弱性。 妊娠晚期可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)和高敏心脏肌钙蛋白I(hs-cTnI)是独立预测长期母亲CVD风险的指标。 将孕29周sFlt-1水平纳入风险模型显著提高了区分度(ΔAUC 0.16)，优于传统的基于年龄或临床模型(血压和血脂)。 这些发现强调了‘第四孕期’及以后作为女性终身心血管风险分层和预防干预的关键时期的重要性。 背景 心血管疾病(CVD)仍然是全球女性死亡的主要原因，但传统的风险评估工具往往无法捕捉性别特异性的细微差异或在生命早期识别风险。对于许多女性而言，妊娠是心血管系统面临的第一次重大挑战，需要包括血容量增加50%和心输出量、全身血管阻力显著变化在内的深刻生理适应。 当这些适应失败时，会出现妊娠高血压疾病(HDPs)，包括子痫前期和妊娠期高血压。虽然HDPs是未来CVD的既定标志，但它们是潜在病理过程的临床终点。最近的研究，如Bacmeister等(2026年)在JAMA Cardiology上的研究，已经转向识别这些事件的分子前体。通过分析妊娠‘压力测试’期间的特定生物标志物，临床医生可能能够在没有明显临床并发症的情况下识别高危女性。 关键内容 妊娠生物标志物的病理生理基础 妊娠相关生物标志物的研究集中在两个主要方面：胎盘健康（血管生成因子）和直接心脏应激。主要研究的生物标志物包括： sFlt-1 (可溶性fms样酪氨酸激酶-1)：一种抗血管生成蛋白，拮抗血管内皮生长因子(VEGF)。高水平与内皮功能障碍有关，是子痫前期的特征。 PlGF (胎盘生长因子)：一种促血管生成因子。低PlGF或高sFlt-1/PlGF比值表明胎盘功能不全。 hs-cTnI (高敏心脏肌钙蛋白I)：一种高度特异性的心肌损伤标志物。即使妊娠期间轻微升高也可能提示亚临床心脏应激。 NT-proBNP：一种反映血流动力学壁应激和心室拉伸的标志物。 来自奥登塞儿童队列(OCC)的证据 在丹麦南部的一项大规模注册链接研究中，研究人员对38,455名女性进行了超过十年的随访。其中2,056名女性在妊娠12周和29周提供了血液样本。这种纵向设计允许直接比较早孕期（基线）和晚孕期（峰值应激）的生物标志物。 时间进程和风险区分 分析显示，12周时测量的生物标志物对长期CVD的预后价值有限。然而，到29周时，预测能力显著提高。这表明妊娠的累积生理负担必须达到一定阈值，个体之间的心血管适应能力差异才会显现。 研究发现，母亲年龄、HDPs的存在以及妊娠晚期的hs-cTnI和sFlt-1与未来的CVD事件独立相关。最值得注意的是，结合年龄和29周sFlt-1的模型提供的区分度远高于单独使用年龄（曲线下面积[AUC]改善0.16）。相比之下，妊娠期间测量的传统临床指标——如收缩压和非HDL胆固醇——并未显著改善这一年轻、通常健康的群体的预测。 生物标志物性能比较 生物标志物（第29周） 与长期CVD的关系 临床意义 sFlt-1...
β-阻滞剂治疗心肌梗死后性别特异性结局：来自REBOOT试验的见解
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β-阻滞剂治疗心肌梗死后性别特异性结局：来自REBOOT试验的见解

研究背景和疾病负担 β-阻滞剂长期以来一直是心肌梗死（MI）后患者管理的基石，主要是因为其在减少死亡率、复发性缺血事件和心力衰竭方面的已知益处，特别是在左室射血分数（LVEF）受损的患者中。然而，最近的证据对心肌梗死后普遍应用β-阻滞剂疗法提出了质疑，尤其是在LVEF保留或轻度降低（>40%）的患者中。尽管指南建议在这些患者中使用β-阻滞剂，但新数据显示，这种益处在所有亚组中可能并不一致。 重要的是，β-阻滞剂治疗的结局是否因性别而异仍不确定。历史上，女性在心血管试验中的代表性不足，通常就诊较晚，合并症较多，并且接受较少的指南指导的医疗治疗。鉴于潜在的生物学和药代动力学差异以及临床异质性，性别特异性分析对于优化心肌梗死后管理至关重要。 研究设计 REBOOT试验（急性心肌梗死后无显著射血分数降低的β-阻滞剂治疗）被设计为最大的随机对照试验，旨在评估LVEF大于40%的急性心肌梗死患者中β-阻滞剂治疗的有效性和安全性，从而排除了有显著收缩功能障碍的患者。 共有8505名患者被随机分组；8438名患者构成了意向治疗人群，并在预先指定的性别特异性亚组分析中进行了评估。参与者接受了当代标准治疗，分配到心肌梗死后使用β-阻滞剂治疗或不使用β-阻滞剂治疗。主要复合终点包括全因死亡、复发性心肌梗死或心力衰竭住院。 随访期的中位持续时间为3.7年。关键变量包括年龄、合并症、指南推荐治疗的依从性、LVEF测量值和β-阻滞剂剂量，以进行分层分析。 主要发现 在8438名患者中，1627名（19.3%）是女性，与男性相比，她们年龄较大，高血压和糖尿病等合并症的负担较高，且更少接受完全指南推荐的治疗。 随访期间，女性的主要复合终点发生率高于男性，突显了风险特征的内在差异。按β-阻滞剂分配分层后，出现了显著的性别差异： – 在女性中，β-阻滞剂组的主要终点发生率为每1000患者年30.4例，而非β-阻滞剂组为每1000患者年21.0例。这相当于显著的风险比（HR）为1.45（95%置信区间[CI]，1.04–2.03），表明β-阻滞剂治疗相关的风险增加了45%。 – 相反，男性在β-阻滞剂组和非β-阻滞剂组之间没有统计学上的显著差异，HR为0.94（95% CI，0.79–1.13）。 – 性别与治疗效果之间的相互作用具有统计学意义（P值=0.026），证实了性别差异的影响。 进一步的亚组分析表明，女性的额外风险主要由死亡率增加驱动，而不是复发性心肌梗死或心力衰竭入院。这种不利关联在LVEF保留（定义为>50%）的女性和接受较高剂量β-阻滞剂的女性中尤为明显。LVEF分层（P=0.030）和β-阻滞剂剂量（P=0.045）的相互作用统计测试支持这些发现。 安全性分析未发现女性死亡率增加的重大不良药物反应，提示复杂的潜在机制。 专家评论 REBOOT试验的性别特异性发现代表了心血管治疗和精准医学的重要进展。历史上，女性心肌梗死患者的管理基于主要由男性队列推断的数据，与男性相似。本研究强有力地挑战了心肌梗死后无论性别β-阻滞剂均提供一致益处的假设，尤其是在心室功能保留的情况下。 潜在的生物学解释可能涉及自主调节、β-肾上腺素受体密度和反应性、β-阻滞剂的药效学以及对心脏电生理和血流动力学的不同不良影响的性别差异。女性较高的基线风险特征和治疗不足也可能调节治疗反应。 当代指南已经开始质疑所有心肌梗死后患者常规使用β-阻滞剂的做法，但REBOOT试验独特地强调了按性别和LVEF进行风险分层。然而，局限性包括女性代表性不足（19.3%），引发了对统计功效的担忧，以及剂量亚组分析的观察性质。需要进一步的机制性和前瞻性研究来确认安全信号并优化剂量策略。 结论 REBOOT试验提供了令人信服的证据，表明在LVEF保留的心肌梗死后，β-阻滞剂治疗对女性有害，尤其是那些接受较高剂量的女性，而在男性中则保持中立。这些发现挑战了当前的推荐，强调了心血管护理中性别定制治疗方法的必要性。 临床医生应谨慎评估心肌梗死后LVEF未降低的女性使用β-阻滞剂的指征，并权衡潜在风险和益处。未来指南可能需要纳入性别和LVEF分层，以完善推荐。进一步的研究对于阐明机制和发展更安全、个性化的治疗方案至关重要。 参考文献 Rossello X, Dominguez-Rodriguez...
核黄素与血压：尽管遗传学前景广阔，但临床证据仍不确定
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核黄素与血压：尽管遗传学前景广阔，但临床证据仍不确定

亮点 • 四项随机对照试验的证据表明，核黄素降低血压的效果非常不确定。 • 收缩压和舒张压的平均差异较小且无临床意义。 • 试验规模小、异质性强且偏倚风险高。 • 未来需要设计良好、基因型特异性的研究来确认或否定核黄素在管理高血压中的潜在作用。 背景 高血压仍然是全球心血管疾病（CVD）的主要可改变危险因素，对心肌梗死、中风和心力衰竭的发病率和死亡率贡献巨大。尽管有广泛的治疗选择，许多人群的血压控制仍然不理想。营养干预作为血压管理的潜在辅助策略受到了关注，特别是对于那些基因型影响营养代谢的人群。其中一个感兴趣的领域是核黄素（维生素B2），一种水溶性维生素，在线粒体能量代谢和一碳代谢中起关键作用。 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）酶的遗传变异——尤其是C677T多态性——已知会影响血管功能和同型半胱氨酸代谢。携带TT基因型的人通常表现出较高的同型半胱氨酸水平和内皮功能障碍，这两者都与血压升高有关。核黄素作为MTHFR的辅因子，补充剂被认为可以增强酶活性并恢复受影响个体的正常血管反应。然而，这一机制的稳健性和普遍性仍不清楚。 研究设计与方法 Bradbury及其同事（Cochrane Database Syst Rev. 2025;10(10):CD015464）进行的Cochrane系统综述旨在综合核黄素补充剂对成人血压降低的现有证据。研究人员检索了多个数据库，包括Cochrane高血压专业注册库、MEDLINE、Embase和临床试验注册库，检索截止日期为2024年10月24日，不限制语言或出版状态。 纳入的随机对照试验（RCTs）需考察口服核黄素补充剂与安慰剂或无额外治疗相比在成人中的效果。排除使用多种维生素配方的研究，以单独评估核黄素的作用。符合条件的参与者可以在试验前后接受标准抗高血压治疗。主要结局指标是收缩压和舒张压的变化。次要结局指标包括抗高血压药物使用、不良事件和核黄素状态的生物标志物。使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险，并使用固定效应meta分析模型进行汇总分析。 关键发现 四项RCT符合纳入标准，共涉及374名成人，但每项结局的样本量不同。研究人群包括血压正常和升高的个体，其中一些被确定为携带MTHFR C677T TT基因型。 对收缩压的影响 荟萃分析发现，与安慰剂或无治疗相比，核黄素补充剂导致收缩压平均差异为-1.94 mmHg（95%置信区间[CI] -5.74至1.86 mmHg；P...
通过半胱氨酸C计算的eGFR (eGFRcys)更能早期发现肾功能风险——来自860,000多名患者的研究结果
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通过半胱氨酸C计算的eGFR (eGFRcys)更能早期发现肾功能风险——来自860,000多名患者的研究结果

亮点 – 在慢性肾病预后联盟(CKD-PC)的一项个体水平荟萃分析中，11%的门诊患者和35%的住院患者通过半胱氨酸C计算的eGFR (eGFRcys)至少比基于肌酐的eGFR (eGFRcr)低30%。 – 在门诊患者中，这种较大的负eGFR差异与全因死亡率(HR 1.69)、心血管死亡率(HR 1.61)、动脉粥样硬化事件(HR 1.35)、心力衰竭(HR 1.54)和需要替代治疗的肾功能衰竭(HR 1.29)显著更高的发生率相关。 背景 估算的肾小球滤过率(eGFR)是临床实践中评估肾功能的核心指标。历史上，eGFR是通过血清肌酐(eGFRcr)计算的，最近则是通过血清半胱氨酸C (eGFRcys)或两者的组合来计算的。基于肌酐的方程（如CKD-EPI）由于其易用性和医生的熟悉度而被广泛使用，但肌酐受肌肉质量、饮食和某些药物的影响。半胱氨酸C对肌肉质量的依赖性较小，在某些情况下可能更好地反映真实的GFR或捕捉与炎症或分解状态相关的非GFR风险信号。 eGFRcr与eGFRcys之间的不一致在日常实践中很常见。先前的单队列研究提示，当eGFRcys低于eGFRcr时，患者可能有更高的不良结局风险；然而，不同环境下的患病率、决定因素和关联强度尚不确定。 研究设计 研究人员进行了一个个体水平的荟萃分析，使用了慢性肾病预后联盟(CKD-PC)的数据。参与者包括那些同时测量了血清肌酐和血清半胱氨酸C且有结局评估的人。合并数据集包括来自23个门诊队列的821,327名个体和来自2个住院队列的39,639名个体。 主要暴露是一个较大的负eGFR差异(eGFRdiff)，定义为eGFRcys比eGFRcr低30%或更多。参考组是eGFRdiff在−30%到+30%之间。评估的结局包括全因死亡率（主要结局）、心血管死亡率、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭和需要替代治疗的肾功能衰竭。分析使用时间-事件模型，并调整了关键协变量；门诊患者的随访平均为11 (±4)年。 主要发现 人口特征：门诊参与者的平均年龄为59岁，48%为女性，13.5%患有糖尿病，40%患有高血压。住院参与者年龄较大（平均年龄67岁），男性较多（69%），并且糖尿病和高血压的负担更高。 不一致性的患病率 在门诊患者中，11%的人有较大的负eGFRdiff（各队列范围为3%至50%）。在住院患者中，患病率明显更高，达到35%，这反映了住院期间常见的急性疾病和生理变化。 与不良结局的关联（门诊患者） 在平均11年的随访中，eGFRcys至少比eGFRcr低30%的个体与eGFR一致（eGFRdiff在−30%到+30%之间）的个体相比，未调整的事件发生率和调整后的风险比显著更高。主要结果如下： 全因死亡率：每1000人年28.4例 vs 16.8例；调整后的HR 1.69...
牛磺胆氧酸：通过FXR-PHB1-ATF4轴逆转肥胖诱导的内皮功能障碍的新代谢哨兵
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牛磺胆氧酸：通过FXR-PHB1-ATF4轴逆转肥胖诱导的内皮功能障碍的新代谢哨兵

亮点 肥胖诱导的内皮功能障碍（ED）是心血管疾病的早期关键前兆，但通常通过传统的危险因素筛查难以发现。最近发表在《欧洲心脏杂志》上的一项具有里程碑意义的研究阐明了一条新的代谢途径，可能重新定义我们对肥胖患者血管健康的方法。 主要亮点包括： 确定牛磺胆氧酸（TCDCA）是防止肥胖引起的微血管损伤的强大内源性保护剂。 发现“代谢健康”和“代谢不健康”的肥胖表型在内皮功能障碍方面具有相似程度。 阐明了调节丝氨酸和一碳代谢以维持血管完整性的内皮FXR-PHB1-ATF4信号轴。 证据表明，TCDCA补充或减肥手术引起的代谢物变化可以有效恢复内皮功能并预防高血压。 引言：肥胖对血管的影响 肥胖是全球流行病，也是心血管疾病（CVD）负担的主要驱动因素。其中心病理是内皮功能障碍（ED），这是动脉粥样硬化的最早可检测阶段，也是高血压和心力衰竭的关键贡献者。尽管其临床重要性显著，但肥胖个体（尤其是没有并发高血压或糖尿病的个体）中导致ED的机制一直不太清楚。 临床管理传统上集中在管理显性并发症如血脂异常和高血糖。然而，许多肥胖患者在这些指标变得异常之前就已经表现出显著的血管损伤。本研究旨在描述非高血压肥胖（NHO）个体中ED的异质性，并识别可用作生物标志物和治疗靶点的血清代谢物。 研究设计：探索网膜微血管 研究团队采用了一种复杂的转化方法，利用从213名非高血压肥胖（NHO）患者的网膜脂肪组织中采集的离体小动脉。这些患者根据其代谢特征被分为两组：代谢健康肥胖（MHO）和代谢不健康肥胖（MUO）。使用线形测力计仔细评估内皮功能，测量血管舒张反应。 为了识别潜在的介质，研究人员对患者血清进行了靶向代谢组学分析。随后，使用内皮特异性法尼醇X受体（FXR）敲除小鼠和细胞培养模型进行了广泛的机制研究，以绘制TCDCA介导的血管保护信号通路。 结果：超越传统危险因素 代谢健康肥胖的悖论 本研究最令人惊讶的发现之一是，传统的心血管危险因素——如低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖和体重指数（BMI）——与NHO患者内皮功能障碍的程度相关性较差。此外，被归类为MHO的个体表现出与MUO组相似的微血管损伤水平和可比的代谢组学特征。这表明，肥胖中的“健康”标签在血管健康方面可能是一个误称，因为亚临床ED在整个肥胖谱系中普遍存在。 代谢组学分析及CDCA/TCDCA的作用 血清代谢组学分析确定胆汁酸（BAs）是与内皮健康相关的首要代谢物类别。特别是，鹅脱氧胆酸（CDCA）水平与ED严重程度呈负相关。其牛磺酸结合衍生物，牛磺胆氧酸（TCDCA），成为强大的治疗候选物。在实验模型中，TCDCA治疗显著改善了内皮依赖性血管舒张，并保护了肥胖引起的高血压的发展。 机制见解：TCDCA-FXR-PHB1-ATF4轴 该研究深入探讨了TCDCA发挥其作用的分子机制。研究人员确定内皮细胞中的法尼醇X受体（FXR）是关键介质。尽管FXR在肝脏和肠道中的作用已广为人知，但在血管内皮中的功能尚不清楚。 研究人员证明： 内皮特异性删除FXR加剧了肥胖引起的ED，并消除了TCDCA的降血压作用。 TCDCA介导的FXR激活上调了ATF4（激活转录因子4）的转录。 这一过程由PHB1（禁欲素1）调节，作为调节检查点。 FXR-PHB1-ATF4轴的激活导致参与丝氨酸和一碳代谢的酶的上调。 通过增强这些代谢途径，TCDCA为内皮提供了抵抗氧化应激和维持一氧化氮生物利用度所需的底物，从而保持舒张功能。 专家评论：临床意义和局限性 TCDCA-FXR轴的鉴定代表了我们如何理解代谢环境与血管沟通的范式转变。对于临床医生而言，这项研究建议CDCA和TCDCA可以用作识别心血管事件高风险患者的有价值的生物标志物，即使他们的传统代谢指标看起来稳定。 从治疗角度来看，该研究强调了FXR激动剂或TCDCA补充作为肥胖管理的“血管优先”策略的潜力。它还提供了一个机制解释，说明为什么减肥手术——显著改变胆汁酸池——会导致血管健康的快速改善，这通常先于显著的体重减轻。 然而，必须注意一些局限性。该研究集中于网膜微血管；尽管网膜脂肪高度代谢活跃且临床上相关，但仍需进一步研究以确定这些发现是否同样适用于冠状或外周大血管。此外，TCDCA补充在人类中的长期安全性和有效性需要严格的临床试验。...
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胰岛素抵抗和血清甲状腺素作为分化型甲状腺癌及恶性细胞学的关键因素

引言 甲状腺结节在一般人群中较为常见，约65%的人群中可检测到，其中大多数为良性。然而，分化型甲状腺癌（DTC）的发病率稳步上升，部分原因是诊断成像和活检技术的进步。除了检测技术的进步外，胰岛素抵抗和心血管风险（CVR）等代谢因素可能对甲状腺恶性肿瘤的病理生理学有贡献。尽管临床上对此感兴趣，但胰岛素抵抗、血清甲状腺激素水平——尤其是游离甲状腺素（FT4）——与甲状腺癌特征之间的明确关联仍需进一步探讨。 研究设计 这是一项观察性横断面研究，评估了来自巴西坎皮纳斯三级内分泌服务的160名成人甲状腺结节（TN）患者。纳入标准包括通过标准化超声检查确认的甲状腺结节，检查时间跨度为十年（2007-2017年）。临床数据包括人体测量、血脂谱、葡萄糖代谢指数（空腹血糖、糖化血红蛋白）、心血管风险评分（Framingham、ASCVD）和甲状腺功能测试（TSH、FT4）。根据Bethesda指南进行细胞学分类，并对分化型甲状腺癌（乳头状和滤泡状类型）进行组织病理学诊断。研究排除了近期急性心血管事件、严重系统性疾病或干扰药物的患者。统计分析采用非参数检验和逻辑回归，以识别和预测恶性细胞学和病理学的关联因素。 主要发现 人口统计学和共病情况：队列中女性占多数（85.5%），肥胖（41.3%）、2型糖尿病（24.1%）、动脉高血压（63.4%）和血脂异常（38.1%）的患病率较高。 超声特征和代谢相关性：甲状腺结节内的微钙化——一种高特异性的恶性标志物——与较高的心血管风险评分（Framingham、ASCVD）和较差的血糖指标（空腹血糖和HbA1c）显著相关。其他超声参数（回声性、血管性、边缘）与代谢风险因素无相关性。 细胞学和病理学与代谢参数的相关性：Benign病变的Bethesda类别（II类）与较低的空腹血糖相关，而Atypical或Suspicious类别（III和IV类）则与葡萄糖代谢受损和较高的CVR评分相关。有趣的是，乳头状甲状腺癌患者的Framingham评分较低，滤泡状癌患者的腹部腰围较小，反映出不同组织学亚型可能存在不同的代谢谱。 胰岛素抵抗指标与甲状腺形态：胰岛素抵抗因素与腺体大小和多发结节呈正相关：较高的相对脂肪量（RFM）、腰围、空腹血糖和HbA1c与更大的甲状腺体积和更大、更多的结节相关，这与胰岛素对甲状腺组织的促有丝分裂和抗凋亡影响一致。 血清游离甲状腺素（FT4）作为预测因子：即使在正常参考范围内，升高的FT4水平使恶性细胞学的风险增加了4.7倍，并且独立地使分化型甲状腺癌的风险增加了7.4倍。这支持了甲状腺激素在肿瘤性甲状腺组织扩展中的潜在增殖和促血管生成作用。 血脂谱与恶性风险：较高的血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平与恶性细胞学的风险增加（每单位增加6.4%）呈悖论性相关，尽管未发现HDL与确诊甲状腺癌之间的直接联系。他汀类药物的使用与恶性肿瘤的风险降低相关，提示脂质调节治疗可能影响甲状腺肿瘤的生物学特性。 甲状腺自身免疫：抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）或抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的存在与胰岛素抵抗标记物、心血管风险或甲状腺结节特征无显著相关性，表明自身免疫可能独立于代谢相关的甲状腺癌风险因素。 专家评论 本研究深化了对代谢因素对甲状腺肿瘤发生的影响的理解，强调胰岛素抵抗和甲状腺激素水平的细微变化可能会增强甲状腺结节的恶性潜能。这些发现与先前的机制和动物研究结果一致，表明甲状腺激素可以增强恶性细胞中的促有丝分裂途径和血管生成。重要的是，即使在正常范围内，较高的FT4与癌症风险的关联挑战了传统临床对甲状腺激素指标的解释，并主张谨慎进行纵向监测。 HDL的悖论性发现邀请进一步研究脂质代谢与甲状腺肿瘤之间的相互作用，可能涉及脂蛋白颗粒或HDL功能的定性变化，而不仅仅是数量上的变化。他汀类药物的保护作用反映了其抗炎和可能的多效性抗癌效应。然而，从这种横断面设计中无法建立因果关系；需要前瞻性研究和机制调查。 甲状腺自身免疫与胰岛素抵抗之间缺乏关联与一些先前的假设相矛盾，但突显了甲状腺癌发生的多因素性质。对于有可疑甲状腺结节的患者，临床医生应考虑将其代谢状况纳入全面的风险分层评估。 研究局限性包括多变量分析的样本量限制和固有的横断面设计限制了因果推断。同质化的三级医疗队列可能限制了普遍性。然而，标准化的超声检查和病理评估增强了内部有效性。 结论 在正常范围内的血清游离甲状腺素升高以及胰岛素抵抗的标记物，如腰围增大、血糖异常和心血管风险评分升高，与恶性细胞学和分化型甲状腺癌密切相关。出现微钙化的甲状腺结节和较大的多发结节与较高的代谢风险相关，强化了胰岛素和甲状腺激素作为肿瘤增殖贡献者的生物学合理性。 这些发现建议在甲状腺结节的临床评估中整合代谢和激素谱，包括FT4和胰岛素抵抗评估，以提高恶性预测和患者分层。此外，降脂干预措施如他汀类药物可能在调节甲状腺恶性肿瘤风险方面发挥作用，值得进一步的前瞻性研究。 管理甲状腺结节患者的临床医生应考虑将全面的心血管和代谢风险评估与传统的超声和细胞学评估相结合，以提高早期恶性结节的识别和患者预后。 参考文献 1. Durante C, Grani G, Lamartina L, 等....
可降解阿柏西普微球-水凝胶在恒河猴中显示长期眼内生物相容性
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可降解阿柏西普微球-水凝胶在恒河猴中显示长期眼内生物相容性

...组织学 7只动物的眼球组织学检查显示视网膜细胞结构保持完好，未见一致的炎症浸润或有毒形态变化。 观察持续时间 虽然玻璃体内药物储库在9个月内可见，但安全随访延长至24个月，期间动物未出现一致的结构性或功能性不良发现。 解读结果 总体而言，这些结果表明，这种携带阿柏西普的PLGA微球-水凝胶递送平台在单次玻璃体内注射后在NHP眼中耐受良好。视网膜结构（OCT和组织学）保持完整、无血管造影异常以及稳定的ERG反应是支持眼内生物相容性的重要临床前信号。 解读的关键注意事项包括： 该研究在健康眼中进行；病变（如AMD、糖尿病视网膜病变）视网膜可能对炎症或不同的局部药效动力学更敏感，未进行评估。 未报告定量药代动力学数据（例如，眼内阿柏西普浓度随时间变化）；药物储库在9个月内可见表明持续存在，但不能直接定义有效的治疗水平。 测试的单次剂量（15 µg）远低于典型临床玻璃体内阿柏西普剂量（例如，人类2 mg）；剂量调整和剂量-效应关系将是转化的关键。 组织学样本量（7只动物）较小；虽然未见一致的不良组织学发现，但罕见事件可能被遗漏。 专家评论和背景 长效玻璃体内递送是视网膜疾病管理的主要转化重点。当前的临床策略包括可填充的外科植入端口（例如，在人体试验中研究的雷珠单抗端口递送系统）和各种正在开发的长效可降解制剂。一种可降解、可注射的平台，避免重复的玻璃体内注射或外科植入，将提供实用优势——微创给药、潜在的门诊给药，以及消除移除或重新填充植入物的程序。 PLGA微球是最广泛研究的可降解载体之一，因为其在其他组织和药物类别中具有已建立的可降解性和监管先例。将微球嵌入热响应水凝胶中可以限制粒子分散，促进定位，并调节释放动力学。本研究中NHP中未见眼内高血压、内皮毒性、视网膜结构损伤或功能缺陷，符合设计良好的PLGA/水凝胶系统的预期，但人类转化需要仔细的剂量调整和长期安全性证明。 局限性和未回答的问题 疾病模型和疗效：健康NHP眼中的安全性是必要但不充分的。未来的研究应测试药代动力学、功能疗效和疾病模型中的安全性（或早期人体试验），以确定是否可以维持临床上有意义的治疗眼内阿柏西普水平。 剂量调整和配方：此处的临床前剂量（15 µg）远低于临床人类玻璃体内剂量；需要控制剂量递增和释放动力学优化以安全地达到治疗浓度。 免疫原性和降解产物：长期免疫反应，特别是对聚合物降解产物或配方过程中可能形成的聚集蛋白的进一步表征，包括系统性抗体形成和局部免疫监测。 药代动力学：没有随时间变化的玻璃体/视网膜药物浓度数据，仅凭药物储库可视化无法确定治疗暴露的持续时间。 对成像或临床护理的干扰：尽管药物储库仅在少数眼睛中轻微妨碍眼底镜检查，但仍需在临床环境中评估对视网膜监测（如OCT图像质量和激光手术）的潜在影响。 转化意义和下一步 有利的NHP安全性资料支持进展到以药代动力学、剂量优化和疗效为重点的研究。建议的下一步包括： 临床前药代动力学研究，测量随时间变化的眼内药物浓度，以定义释放动力学并与药物储库可视化相关联。 剂量递增安全性研究和疾病模型实验（如NHP的激光诱导CNV或其他相关模型），以测试治疗效果并优化剂量。 评估免疫原性并监测反复暴露或持续释放后的抗药物抗体。 早期人体临床试验，仔细评估安全性和疗效终点、成像兼容性和以患者为中心的结果，如注射频率减少和视力稳定。 结论...
甘油三酯葡萄糖-身高腰围比指数作为预测中国中老年人群心脏代谢多重病的指标：来自全国前瞻性队列研究的见解
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甘油三酯葡萄糖-身高腰围比指数作为预测中国中老年人群心脏代谢多重病的指标：来自全国前瞻性队列研究的见解

亮点 甘油三酯葡萄糖-身高腰围比（TyG-WHtR）指数整合了代谢和人体测量标志物，用于预测心脏代谢多重病（CMM）风险。 一项为期9年的前瞻性队列研究显示，在4393名≥45岁的中国成人中，TyG-WHtR四分位数与CMM风险呈剂量依赖性增加。 TyG-WHtR在预测准确性和风险重新分类方面超越了传统的风险因素。 研究结果支持TyG-WHtR作为一种实用、可及的标志物，用于早期识别和预防目标为CMM的老龄化人群。 背景 心脏代谢多重病（CMM）——即两种或多种心脏代谢疾病的共存，如2型糖尿病、高血压和心血管疾病——在全球范围内迅速增加，尤其是在老龄人口中。其复杂性导致更高的发病率、死亡率和医疗资源利用。早期识别高危个体对于及时干预和预防至关重要。 胰岛素抵抗和中心性肥胖是CMM的关键病理生理驱动因素。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是一种经过验证的胰岛素抵抗替代标志物，由空腹甘油三酯和葡萄糖水平计算得出。同时，身高腰围比（WHtR）反映了腹部脂肪堆积，与心脏代谢风险的相关性优于体重指数（BMI）。先前的研究分别证实了TyG和WHtR与心脏代谢结局的关联；然而，关于它们联合效用的研究有限。 这项全国性的前瞻性队列研究探讨了复合TyG-WHtR指数与中老年人群新发CMM之间的关联，旨在优化风险分层并改善预测建模。 研究设计 该研究使用了中国健康与养老追踪调查（CHARLS）的数据，这是一项自2011年启动的大规模、具有全国代表性的队列研究。纳入标准包括基线时无CMM的45岁及以上成人。 共有4393名符合条件的参与者随访至2020年，中位随访时间为9年。基线和累积TyG-WHtR指数通过整合空腹血浆甘油三酯、葡萄糖测量值和人体测量身高腰围比计算得出。 新发CMM定义为随访期间新出现的≥2种心脏代谢疾病。 统计分析包括Kaplan-Meier生存曲线估计累计发病率，多变量Cox比例风险模型调整相关混杂因素，以及限制性立方样条（RCS）建模检查剂量-反应关系。时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线分析评估预测准确性，并通过净重新分类改进（NRI）和综合判别改进（IDI）指数评估风险重新分类能力。亚组和敏感性分析测试了稳健性。 关键发现 在随访期间，413名参与者（9.4%）发展为CMM。 研究发现TyG-WHtR与CMM风险之间存在强烈、正向且独立显著的关联。多变量Cox回归显示，随着TyG-WHtR四分位数的增加，危险比（HRs）逐渐升高：与Q1相比，Q2、Q3和Q4的HR分别为1.75（95% CI 1.18-2.6）、2.33（1.58-3.43）和3.13（2.08-4.7），表明存在分级剂量-反应模式。 累积TyG-WHtR暴露进一步放大了风险预测，证实了长期代谢和肥胖负担的影响。 限制性立方样条分析描绘了一条没有明显阈值的线性关系，表明即使是适度增加的TyG-WHtR也会导致CMM风险升高。 重要的是，将基线和累积TyG-WHtR纳入预测模型显著提高了区分度（ROC曲线下面积）和重新分类指标（NRI和IDI），优于仅基于传统风险因素的模型。 敏感性分析确认了这些关联在年龄、性别、城乡居住地和基线代谢状态亚组中的稳定性。 专家评论 本研究通过整合两个已建立的标志物——TyG和WHtR——提出了一个复合指数，协同增强多重病的预测能力，为心脏代谢风险评估增添了新的维度。大规模、前瞻性的设计和重复测量加强了因果推断和临床相关性。 从机制上看，升高的TyG反映了胰岛素抵抗，这是一种系统性的代谢紊乱，推动了高血糖和血脂异常，而升高的WHtR捕捉到了中心脂肪沉积，这是促炎脂肪因子的来源，加剧了血管和代谢紊乱。它们的共同升高可能标志着一种加剧的致病环境，促进CMM的发展。 然而，由于种族和生活方式的差异，该研究结果的普遍性需要在非中国人群中进行验证。观察性质排除了直接因果关系的建立。未测量的因素（如饮食或体力活动）可能存在残余混杂。此外，临床效用需要前瞻性试验来测试针对TyG-WHtR成分的干预措施。 这些发现与当前指南强调在心脏代谢风险管理中进行整体代谢和人体测量评估的观点一致，但通过提出一个简单、综合的指数来细化分层，进一步扩展了这一观点。 结论 甘油三酯葡萄糖-身高腰围比（TyG-WHtR）指数独立预测中国中老年人群心脏代谢多重病的风险。线性剂量-反应关联和预测准确性的提高突显了其作为实用风险评估工具的潜在价值。...
每日饮用含咖啡因的咖啡可减少心脏复律后心房颤动的复发：DECAF随机试验结果
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每日饮用含咖啡因的咖啡可减少心脏复律后心房颤动的复发：DECAF随机试验结果

...– 干预措施具有实用性和良好的依从性，如每周摄入杯数的明显组间差异所示。 – 临床上有意义的主要终点（临床检测到的复发）对患者和临床医生都具有相关性。 局限性 – 开放标签设计：受试者和临床医生知晓分配情况，这可能会在症状报告和临床监测中引入潜在偏倚。主要结局依赖于临床检测到的发作，这可能受到不同就医或监测的影响。 – 研究人群：受试者为当前或最近的咖啡饮用者（过去5年内），接受持续性心房颤动或伴有既往心房颤动的心房扑动的心脏复律；结果可能不适用于终身非咖啡饮用者、阵发性心房颤动患者或不同的人群（试验参与者主要是男性且年龄较大）。 – 剂量和形式：摄入组平均每天约1杯；更高剂量、不同冲泡方法或其他含咖啡因饮料的效果尚不清楚。 – 持续时间：随访时间为6个月；超过此时间段的效果持久性不确定。 – 不良事件细节：摘要报告两组间的不良事件没有显著差异，但完整的安全性数据（心律失常相关住院、症状负担、血压、睡眠障碍等）需要在全文中仔细审查。 实践和研究的意义 对于在心脏复律后为患者提供咨询的临床医生，DECAF试验表明，建议习惯性咖啡饮用者完全避免摄入咖啡因可能不会减少心房颤动的复发，而适量摄入含咖啡因的咖啡可能是安全的，甚至有益的。然而，临床医生应个体化咨询，考虑合并症（如未控制的高血压、焦虑、失眠）、患者偏好以及与其他兴奋剂或药物的潜在相互作用。 仍需解决的关键研究问题包括在更广泛和更多样化的人群中复制研究结果、评估不同咖啡剂量和形式的效果、阐明机制的研究以及评估以患者为中心的结局（如症状负担和生活质量）。使用盲法、客观心律监测（连续动态心电图）的试验将有助于减少检测偏倚。 结论 DECAF随机临床试验提供了新的证据，表明在最近的咖啡饮用者进行心脏复律后，分配至每天摄入约一杯含咖啡因的咖啡的组别与完全戒断组相比，6个月内临床检测到的心房颤动或心房扑动的复发率较低。这些发现挑战了含咖啡因的咖啡会诱发心房颤动的常见临床建议，并支持对患者咨询采取更加细致的方法。在其他随机试验中进行确认和长期随访将为指南和实践提供依据。 资金来源和试验注册 试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT05121519。摘要中未指定资金来源；请参阅JAMA全文以获取详细的资金和利益冲突声明。 参考文献 1. Wong CX, Cheung CC, Montenegro G,...
升高的心脏生物标志物作为结构性脑损伤和认知衰退的早期指标：汉堡城市健康研究的见解
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升高的心脏生物标志物作为结构性脑损伤和认知衰退的早期指标：汉堡城市健康研究的见解

...中段前A型利钠肽 (MR-proANP)。 3. N末端B型利钠肽前体 (NT-proBNP)：心房和心室壁应力及血流动力学负荷的标志物。 神经影像学和认知评估 参与者接受了全面的脑部MRI检查，以量化三个领域的脑健康标志物： 1. 神经退行性病变：全脑体积和皮质厚度。 2. 血管性脑损伤：白质高信号 (WMH) 体积和骨架化平均扩散率的峰值宽度 (PSMD)，后者是小血管病的高度敏感标志物。 3. 结构网络组织：使用弥散张量成像 (DTI) 测量脑网络的整合和分离。 认知功能使用CERAD-Plus测试包进行评估，重点关注言语记忆（单词列表回忆）和执行功能（言语流畅性）。研究人员使用多变量调整的线性回归和结构方程模型 (SEM) 调整心血管危险因素，并调查中介路径。 主要发现：心脏与脑结构的联系 研究人群的中位年龄为64岁，其中44%为女性。结果提供了强有力的证据，表明即使在调整了高血压、糖尿病和吸烟等传统心血管危险因素后，心脏生物标志物仍与大脑的结构和功能状态密切相关。 利钠肽与神经退行性病变 升高的NT-proBNP和MR-proANP水平与神经退行性和血管损伤的标志物一致相关。特别是，较高的NT-proBNP浓度与较低的皮质厚度 (β = -0.081; 95% CI...
脂蛋白(a)与痴呆：大规模队列研究未显示明确联系——但小apo(a)异构体可能增加阿尔茨海默病风险
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脂蛋白(a)与痴呆：大规模队列研究未显示明确联系——但小apo(a)异构体可能增加阿尔茨海默病风险

亮点 • 对来自两个丹麦队列和英国生物银行的539,478名参与者进行的汇总分析发现，当在连续尺度上评估时，血浆脂蛋白(a)浓度与阿尔茨海默病或血管相关痴呆的风险之间没有一致的关联。 • 考虑死亡的竞争风险后产生了不同的绝对风险趋势：在英国生物银行中，较高的Lp(a)与血管性痴呆的绝对风险增加有关，但在哥本哈根研究中则不然。 • 哥本哈根队列中的遗传数据（LPA KIV-2重复数）显示，非常小的apo(a)异构体（≤第5百分位）与较大异构体（>第50百分位）相比，阿尔茨海默病的次分布危险比高出25%（sHR 1.25；95% CI 1.06–1.46）。 背景 痴呆是全球主要的致残和死亡原因。阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）占大多数病例，混合病理常见。心血管危险因素——高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟——会促进脑血管疾病，并可能影响痴呆风险。脂蛋白(a) [Lp(a)] 是一种含有载脂蛋白(a) (apo[a]) 与载脂蛋白B共价结合的遗传决定脂蛋白颗粒。高水平的Lp(a) 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化主动脉瓣疾病的公认因果风险因素。Lp(a) 的生物学特征——致动脉粥样硬化性、促凝血特性和携带氧化磷脂——提供了Lp(a) 可能通过直接影响或间接影响脑血管疾病，从而影响痴呆风险的合理机制。 研究设计 目前的分析汇集了来自三个大型前瞻性队列资源的数据：哥本哈根普通人群研究、哥本哈根城市心脏研究（均在丹麦）和英国生物银行。539,478名个体的脂蛋白(a) 测量结果可用于长达30.2年的随访。痴呆结局被分类为阿尔茨海默病和血管相关痴呆。哥本哈根队列中有117,029名参与者的LPA kringle IV型2（KIV-2）重复数——决定apo(a) 异构体大小的主要因素，也是血浆Lp(a) 的强逆相关指标——的数据可用。 分析方法考虑了死亡的竞争风险（对于在老年人群中研究的痴呆结局至关重要，因为高Lp(a) 水平人群中更高的死亡率可能会偏倚常规生存分析）。研究人员在连续尺度上检查了关联，评估了不同Lp(a) 层次的绝对风险，并使用遗传（异构体大小）分析来探究潜在的因果关系。...
澳大利亚可改变痴呆风险因素的演变：15年间的社会经济和性别差异
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澳大利亚可改变痴呆风险因素的演变：15年间的社会经济和性别差异

亮点 在澳大利亚15年间，尽管个体风险因素有所变化，但痴呆风险的综合可改变人群归因分数（PAF）保持稳定（中年期约为47%，晚年期约为51%）。 中年期吸烟、高酒精使用、缺乏运动、听力损失和低教育水平有所减少，但肥胖、抑郁和不良饮食习惯增加。 低收入群体和男性表现出更高的可改变痴呆风险，到2022年，抑郁成为中年期的主要风险因素，对女性和低社会经济地位的人群影响尤为显著。 研究结果强调需要实施针对性的多领域预防干预措施，以减少痴呆风险的社会经济和性别差异。 研究背景 痴呆症是一种日益严重的全球公共卫生挑战，其特点是进行性认知功能下降，影响日常生活能力和生活质量。据估计，全球有超过5500万人受此病影响，该疾病带来了巨大的社会和经济负担。重要的是，研究表明，高达45%的痴呆病例可能归因于潜在的可改变风险因素，包括生活方式和医疗共病。及时识别和改变这些风险因素是减少人口水平上痴呆发病率的关键。 在澳大利亚，人口老龄化和社会经济差异要求持续监测风险因素的流行率，以优化目标预防。然而，很少有纵向人口水平的数据描述了可改变痴呆风险因素的性别和社会经济差异，以及这些差异随时间的变化。本分析旨在填补这一空白，通过追踪15年间十二个已确定的可改变痴呆风险因素的趋势，并计算澳大利亚国家健康调查中的相应人群归因分数（PAF），按性别、收入和生命阶段分层。 研究设计 本研究是一项横断面时间序列分析，利用了2007-08年至2022年间进行的五次具有全国代表性的澳大利亚健康调查数据。分析了十二个可改变的痴呆风险因素：低教育水平、高血压、肥胖、高胆固醇、吸烟、高酒精摄入、不良饮食、缺乏运动、听力损失、抑郁、糖尿病和社会孤立。 分析包括两个年龄定义的队列：中年期（45-64岁）和晚年期（65-84岁）。社会经济地位按家庭收入分类，定义为低收入（最低40%）和高收入（最高60%）。每年计算每个风险因素的患病率，估计调整后的患病率比，并计算综合PAF，以表征可改变因素在定义的人口亚组中所占的痴呆风险比例。 关键发现 调查样本量在中年期为4100-5589人，在晚年期为2799-3762人，确保了稳健的人口代表性。 在中年期，显著趋势包括吸烟、高酒精消费、缺乏运动、听力损失和低教育水平的减少。相反，肥胖、抑郁和不良饮食习惯增加。尽管这些相反的变化，综合PAF仍保持统计学上的不变——2007-08年为47.2%（95% CI 46.5-48.0），2022年为46.9%（45.9-47.7）。 在晚年期成人中，高酒精摄入、缺乏运动和低教育水平的患病率下降，而抑郁和不良饮食呈上升趋势。总体综合PAF也保持稳定，2007-08年为51.5%（50.9-52.5），2022年为51.4%（50.7-52.4）。 值得注意的是，中年期的可改变痴呆风险在男性中明显高于女性，在低收入家庭中高于高收入家庭。到2022年，抑郁成为中年期的主要可改变风险因素，对女性和低收入群体的影响尤为显著，突显了干预的重要目标。 观察到的总PAF的稳定性掩盖了个体风险特征的动态变化，这些变化朝着心理健康和代谢风险因素的方向发展，而传统的风险因素如吸烟和缺乏运动则有所下降。 专家评论 这些发现与国际文献一致，强调了可改变痴呆风险因素的持续负担，同时突出了风险的流行病学变化。抑郁作为中年期成年人的主要风险因素，尤其是在女性和经济社会地位较低的人群中，突显了心理健康在认知衰退中的日益重要的作用。 这种变化的风险特征表明，需要整合心理健康、代谢和生活方式干预的多领域痴呆预防策略。低收入群体的不成比例负担进一步表明，需要制定关注健康公平的政策。 研究的局限性包括依赖易受回忆偏差影响的自我报告调查数据，以及无法建立因果关系。此外，横断面设计排除了对个体层面纵向风险轨迹的评估。尽管如此，重复的横断面方法提供了有价值的人口水平趋势洞察。 未来应进行随机对照试验或纵向队列研究，以调查针对中年期脆弱群体的抑郁症和代谢风险的个性化干预是否能有效减少痴呆发病率。 结论 在过去15年间，澳大利亚的可改变痴呆风险在人群归因影响方面保持相对稳定，但在构成成分上发生了变化。传统的主要风险因素如吸烟和缺乏运动有所减少，而抑郁、不良饮食和肥胖有所增加。低收入家庭和男性在中年期承担更大的可改变风险负担，抑郁在女性和弱势群体中日益突出。 这些发现呼吁采取动态的、针对性的多领域预防措施，考虑性别和社会经济差异，以减少痴呆发病率。解决不断变化的心理健康和代谢风险因素可能是未来公共卫生策略的关键。 资金来源 国家卫生和医学研究委员会（NHMRC）。 参考文献...
整合自动化影像组学与血清生物标志物重新定义转移性去势抵抗性前列腺癌的风险分层
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整合自动化影像组学与血清生物标志物重新定义转移性去势抵抗性前列腺癌的风险分层

引言：mCRPC管理的演变 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的管理在过去十年中经历了范式转变，从姑息性化疗转变为包括雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）、放射性药物和免疫疗法在内的复杂治疗方案。尽管取得了这些治疗进展，但临床上仍面临准确预测患者预后和选择最有效治疗顺序的重大挑战。传统的预后模型主要依赖基线临床和血清生物标志物，如前列腺特异性抗原（PSA）、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶。然而，这些静态指标往往无法捕捉转移性疾病的空间和时间异质性。最近的证据表明，将自动化成像和影像组学与传统生物标志物相结合，可以提供对疾病进展和患者风险的更细致理解。 疾病负担与精准预后的追求 mCRPC的负担仍然很大，骨和软组织转移显著增加了发病率和死亡率。在一线治疗中，对于未接受过化疗的患者，识别那些快速进展或死亡高风险的患者对个性化护理至关重要。虽然血清生物标志物提供了全身概览，但它们缺乏成像提供的解剖特异性。‘早期治疗中’参数——在治疗开始后的前六个月内捕获的参数——提供了基线测量无法匹敌的动态治疗反应视图。这一对更好预测工具的需求促使了骨和软组织疾病的自动化量化系统的开发。 研究设计与方法 mCRPC预后建模的演变最好通过三个里程碑式的临床评估来理解：COU-AA-302试验、Alliance A031201试验以及随后使用这两个试验的数据开发基于影像组学的预测工具。 COU-AA-302最终分析 COU-AA-302试验是一项随机、双盲、III期研究，评估了阿比特龙醋酸盐（每日1000毫克）加泼尼松（每日两次5毫克）与安慰剂加泼尼松在1088名未接受过化疗的mCRPC男性中的疗效。该研究按ECOG表现状态进行分层。主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。这项试验确立了阿比特龙在无症状或轻度症状人群中的长期有效性和安全性。 Alliance A031201试验 为了改进单药治疗，Alliance A031201试验调查了恩扎卢胺与阿比特龙醋酸盐加泼尼松（AAP）联合治疗是否能比单独使用恩扎卢胺延长OS。该研究招募了1311名患者，不仅考察了临床结果，还考察了这两种强效ARSIs之间的药代动力学清除和药物相互作用。 自动化成像工具的开发 基于这些数据集，Morris等人（2025年）开发了一种预测工具，将软组织和骨病的新量化与标准临床生物标志物相结合。使用COU-AA-302进行推导，Alliance A031201进行验证，研究人员评估了CT扫描上的1000多个影像组学特征，以及早期治疗中生物标志物轨迹（截距和斜率），以确定成像是否可以改善风险分类。 关键发现与结果 这些研究的结果提供了mCRPC治疗和监测现状的全面图景。 总生存期与阿比特龙的有效性 在COU-AA-302的最终分析中，中位随访时间为49.2个月，阿比特龙醋酸盐加泼尼松显示出统计学上显著的OS改善。阿比特龙组的中位OS为34.7个月，而安慰剂组为30.3个月（风险比[HR] 0.81；95% CI 0.70-0.93；p=0.0033）。尽管有显著的交叉治疗，安慰剂组中有44%的患者最终接受了阿比特龙治疗，但这一益处仍然存在。安全性保持良好，但在阿比特龙组中，3-4级心脏疾病（8% vs 4%）、高血压（5% vs 3%）和丙氨酸氨基转移酶升高（6% vs <1%）的发生率更高。 ARSIs联合治疗的失败...
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固定疗程治疗挑战慢性淋巴细胞白血病的持续治疗范式：来自CLL17试验的见解

...伊布替尼组（持续伊布替尼和Ven-Ibr）的患者经历了预期的激酶抑制剂相关副作用，包括房颤和高血压，尽管现代管理改善了这些药物的耐受性。Ven-Obi组在第一个周期中需要警惕输液相关反应，以及在维奈克拉递增期间的肿瘤溶解综合征（TLS），但未发现新的安全性信号。固定疗程方法通过限制这些毒性的暴露时间，对患者的生存质量和长期器官功能具有显著优势。 专家评论和临床解读 CLL17试验是一项里程碑式的研究，验证了现代CLL管理的灵活性。对于临床医生而言，选择固定疗程还是持续治疗现在可以由患者偏好、合并症情况和后勤考虑因素来指导，而无需担心疗效较差。 固定疗程治疗的理由 固定疗程治疗，尤其是Ven-Obi，对希望避免长期累积副作用和费用的患者非常有吸引力，他们优先考虑治疗间歇期。Ven-Obi组中观察到的高uMRD率特别令人鼓舞，因为历史上uMRD一直是长期PFS的强大预测因子。此外，保留某些药物类别以供后续治疗仍然是CLL的战略考虑。 持续BTK抑制的作用 尽管固定疗程方案取得了成功，持续BTK抑制仍然是一个重要的工具，特别是对于可能无法耐受维奈克拉递增所需密集监测或奥滨尤单抗输液要求的患者。值得注意的是，更新的、更具选择性的第二代BTK抑制剂（如阿卡布替尼和赞布替尼）显示出比伊布替尼更好的安全性，这可能进一步影响临床实践中持续治疗的选择。 结论：塑造一线CLL护理的未来 CLL17试验的结果强化了“更多并不总是更好”的原则，尤其是在治疗持续时间方面。基于维奈克拉的固定疗程方案为持续伊布替尼提供了一个强有力的替代方案，提供了相当的3年PFS和治疗终止的好处。随着CLL17的继续随访，监测长期结果（包括治疗间歇期的持续时间和进展后的再治疗效果）至关重要。目前，该试验为临床医生提供了高水平的证据，以便与患者进行共享决策，朝着个性化治疗慢性淋巴细胞白血病的方向迈进。 资金和试验注册 这项研究者发起的试验由科隆大学资助，额外支持来自艾伯维和强生。试验注册号：NCT04608318（ClinicalTrials.gov）和2019-003854-99（EudraCT）。 参考文献 1. Al-Sawaf O, 等. 固定疗程与持续治疗慢性淋巴细胞白血病. 新英格兰医学杂志. 2025年12月6日. doi: 10.1056/NEJMoa2515458. 2. Fischer K, 等. 维奈克拉和奥滨尤单抗在CLL伴共存条件患者中的应用. 新英格兰医学杂志. 2019;380:2225-2236. 3. Munir...
二甲双胍联合或不联合地中海饮食显著降低代谢综合征患者的糖尿病风险：来自MeMeMe试验的洞见
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二甲双胍联合或不联合地中海饮食显著降低代谢综合征患者的糖尿病风险：来自MeMeMe试验的洞见

亮点 二甲双胍每日1,700毫克显著降低代谢综合征患者2型糖尿病的发病率。 在二甲双胍基础上增加地中海饮食干预并未带来进一步显著减少。 二甲双胍联合或不联合地中海饮食与安慰剂相比，主要非传染性疾病（包括糖尿病、心血管疾病和癌症）的累积发病率较低。 研究背景及疾病负担 代谢综合征是一组危险因素的集合，如腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常，这些因素增加了多种与年龄相关疾病的患病风险，最显著的是2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）和某些癌症。全球代谢综合征的患病率持续上升，对公共卫生构成重大负担。尽管已有明确的饮食建议，但依从性仍不理想，因此探索了药物预防策略。 二甲双胍作为一线抗糖尿病药物，已显示出多效性效应，包括改善胰岛素敏感性和可能的抗衰老特性。饮食措施，特别是以高摄入水果、蔬菜、全谷物、豆类和橄榄油为特征的地中海饮食，已被证明与血管风险降低和寿命延长有关。然而，在此之前，尚未有大规模随机对照试验明确评估二甲双胍治疗联合或不联合地中海饮食改变在代谢综合征患者中预防主要非传染性疾病的效果。 研究设计 MeMeMe试验是一项前瞻性、随机、析因设计的临床试验，涉及1,442名被诊断为代谢综合征的参与者。参与者被随机分配到四个治疗组之一： 1. 二甲双胍1,700毫克/天加地中海饮食干预（MET+MedDiet） 2. 安慰剂加地中海饮食干预 3. 二甲双胍1,700毫克/天单独使用 4. 单独使用安慰剂 地中海饮食干预包括营养咨询和教育，旨在提高依从性。 参与者平均随访时间约为三年。主要终点是主要非传染性疾病（NCDs）的累积发病率，特别是新发2型糖尿病、心血管疾病和癌症病例。次要终点包括2型糖尿病的发病率和代谢综合征患病率的动态变化。 关键发现 在中位随访期间，主要NCDs的粗发生率为： – MET+MedDiet组：每100人年6.7例 – MET单独组：每100人年6.9例 – 安慰剂加MedDiet组：每100人年13.3例 – 单独使用安慰剂组：每100人年11.3例 观察到的有益影响主要归因于2型糖尿病的预防。与安慰剂相比，二甲双胍单独组的糖尿病发病率降低了80%，而同时接受二甲双胍和地中海饮食干预的组别则降低了92%。值得注意的是，仅地中海饮食未能显著预防糖尿病，与安慰剂相比无明显差异。...
Obicetrapib在通过脂质调节减缓阿尔茨海默病进展方面显示出前景
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Obicetrapib在通过脂质调节减缓阿尔茨海默病进展方面显示出前景

研究背景与疾病负担 阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症原因，由于人口老龄化，已成为全球性的重大医疗挑战。该病以进行性神经退行为特征，病理标志包括β淀粉样蛋白斑块和由过度磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结。最近，胆固醇代谢紊乱和脂质失调被确定为AD生物学中的关键因素。载脂蛋白E（APOE）基因型，特别是APOE4等位基因，通过调节脂质稳态并促进病理，强烈影响AD风险。APOE4携带者不仅有更高的AD风险，还增加了心血管疾病（CVD）的风险，并且对当前抗淀粉样蛋白疗法（如淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA））的副作用更为敏感。 有效的治疗选择，既能针对心血管健康又能针对神经退行性疾病，仍然很少。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂已被证明在改善血脂谱方面有效，可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。Obicetrapib（奥贝塞特拉比）是一种新型口服CETP抑制剂，已在心血管疾病背景下获得批准，但其对AD病理的影响直到最近才明确。 研究设计 近期分析来自随机、双盲BROADWAY试验，该试验调查了Obicetrapib（10 mg每日一次口服）与安慰剂相比，在12个月内对脂质调节的影响。受试者年龄在66-70岁之间，患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），并且正在接受最大耐受剂量的降脂治疗（包括他汀类药物）。由于基线时的他汀类药物治疗未能充分降低胆固醇水平，因此使用Obicetrapib作为辅助治疗。 该试验共纳入1515名参与者，其中32.9%为女性，主要是白人（84.6%），21.3%为APOE4携带者。心血管危险因素普遍存在，包括糖尿病（37.8%）和高血压（84.7%）。 阿尔茨海默病生物标志物——磷酸化tau 217（p-tau217）、p-tau181、β淀粉样蛋白（Aβ）42/40比率、星形胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NFL）——在基线和12个月时测量，以评估神经退行性疾病病理进展。主要终点是p-tau217的变化，这是AD病理的早期和敏感指标。 关键发现 Obicetrapib在12个月内显著减缓了AD生物标志物的进展。治疗组p-tau217的平均百分比增加显著低于安慰剂组（1.99% vs 4.98%，P = .0188），表明tau病理进展减少。此外，p-tau217/Aβ42/40比率也显著改善（2.51% vs 6.55%，P = .0042）。 其他生物标志物如GFAP和NFL显示出有利于Obicetrapib的趋势，但未达到统计学显著性，可能是因为研究持续时间相对较短和样本量较小。 在APOE4纯合子（E4/E4，n=29）中，亚组分析显示p-tau217变化的组间差异显著（-7.81%下降 vs +12.67%增加，P = .010），表明这一高风险基因型组的治疗反应更强。E4携带者在NFL和GFAP方面也显示出更大的改善。 脂质效应与先前报告一致：Obicetrapib相对于安慰剂降低了33%的LDL胆固醇（P < .0001），并在第84天显著增加了HDL胆固醇。 Obicetrapib的安全性良好，不良事件的发生率和严重程度与安慰剂相当（59.7% vs...