研究要点
- 一项为期24周的随机对照试验评估了非肠溶包衣胰酶替代治疗（non-enteric-coated pancreatic enzyme replacement therapy，NEPERT）对慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）患者疼痛的影响。
- 以12周和24周时的Izbicki疼痛评分及视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）评估，NEPERT较安慰剂未能显著改善疼痛。
- 次要结局包括疼痛日数、镇痛药使用、住院情况及生活质量，NEPERT均未显示获益；事实上，治疗组在12周时报告的疼痛日数比例更高。
- 该研究表明，NEPERT对CP疼痛缓解既安全又无效，提示有必要探索其他疼痛管理策略。
研究背景
慢性胰腺炎（CP）是一种进行性胰腺炎症性疾病，其特征为不可逆的形态学改变和慢性腹痛。疼痛管理仍是重要的临床难题，因为疼痛往往具有多因素特征，涉及炎症、神经病理性及结构性成分。胰酶替代治疗（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）被广泛用于治疗外分泌胰腺功能不全，并被推测可通过抑制胰腺分泌而减轻疼痛，从而可能降低胰腺刺激和胰管高压。然而，现有关于PERT在CP疼痛缓解中疗效的证据尚无定论，既往试验结果相互矛盾，且许多研究存在方法学局限。临床上的这一未满足需求，促使开展严谨研究以评估PERT在缓解CP疼痛中的真实价值。
研究设计
本研究为一项为期24周、双盲、平行组、安慰剂对照、随机临床试验，在两家学术中心开展。符合条件的受试者为18至60岁的成年人，依据Mayo Clinic标准诊断为CP，并有明确记录的慢性腹痛。受试者按1:1比例随机分配，接受非肠溶包衣胰酶替代治疗（NEPERT）胶囊或安慰剂。每粒NEPERT胶囊含蛋白酶30,000单位、脂肪酶25,000单位和淀粉酶8,000单位。治疗持续12周，随后再观察12周，以评估停药后的残余效应。
主要终点为基线至12周时两组Izbicki疼痛评分变化的组间差异。Izbicki疼痛评分是一种经过验证、对疼痛强度和频率较敏感的工具。次要终点包括12周和24周时通过视觉模拟量表（VAS）进行的疼痛评估、疼痛日数、镇痛药及住院需求、患者总体变化印象以及健康相关生活质量。统计分析采用意向性治疗原则，并使用重复测量混合效应模型处理纵向数据。
主要结果
共纳入并随机分配107例患者，其中54例分配至NEPERT组，53例分配至安慰剂组。平均年龄为34.4岁，男性占71%，其中66%的病例被归类为特发性CP。
在12周时，主要结局显示两组在疼痛评分改善方面无统计学显著差异；Izbicki评分的平均组间差异为-2.5分（95%置信区间［CI］-9.3至4.2；p=0.49），提示临床获益极小。24周时仍未观察到类似疗效，说明停用NEPERT后并无持续或延迟的镇痛获益。
次要结局与上述结果一致：在两个时间点，VAS评分、镇痛药使用、住院率、患者总体评估及生活质量指标均未见显著差异。有意思的是，与安慰剂组相比，接受NEPERT的患者在12周时报告疼痛日数更多（组间平均差异-14.5天［95% CI -26.0至-3.0］；p=0.02），提示可能存在反常性加重，但也可能是偶然发现，需谨慎解读。
安全性分析证实，不良事件均较轻微、自限，且NEPERT组与安慰剂组相当，进一步支持NEPERT在该人群中的良好耐受性。
专家点评
这项设计严谨的随机试验，显著推进了我们对PERT在CP疼痛管理中作用的认识。NEPERT未显示镇痛获益，对长期以来“胰酶补充可通过抑制胰腺分泌或降低胰管压力而减轻胰腺疼痛”的假说提出了挑战。鉴于本研究采用的是非肠溶包衣酶制剂，其对即时胰腺反馈抑制作用更强，阴性结果更具说服力，也提示酶治疗在调节疼痛通路方面的机制作用可能有限。
本研究的局限性包括研究人群相对年轻，且特发性病因占多数，这可能限制其对老年患者或酒精性CP等其他病因人群的外推性。此外，所用剂量及酶组成与临床常用方案一致；不同制剂或联合治疗方案仍有待进一步评估。
这些发现与当前指南建议一致，即CP疼痛管理应强调多模式策略，包括镇痛药、内镜干预及神经调控，而不应仅依赖酶治疗来控制疼痛。
结论
本研究表明，与安慰剂相比，非肠溶包衣胰酶替代治疗在慢性胰腺炎成人患者中不能带来疼痛缓解获益。尽管其安全性和耐受性良好，NEPERT不应仅用于CP疼痛管理。临床医生应优先采用全面、个体化的疼痛管理方案，并进一步探索针对CP疼痛多因素特征的新型干预措施。
资助与临床试验注册
本试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT05042284。文中未提供具体资助信息。
参考文献
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