研究亮点
– 在一项大型真实世界子宫内膜癌队列中，MLH1 启动子高甲基化占错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）病例的 74.4%。
– 对 pembrolizumab 或 dostarlimab 免疫检查点抑制剂的应答率，在表观遗传性 MLH1 沉默患者与胚系或体细胞 Lynch 综合征突变患者之间相似。
– 2 年无进展生存期和总生存期在 MLH1 高甲基化组与 Lynch 综合征突变携带者之间均无显著差异。
– 这些发现提示，在接受免疫治疗的晚期及复发性子宫内膜腺癌患者中，dMMR 的潜在机制并不影响临床结局。
研究背景
子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，且全球发病率呈上升趋势。相当一部分子宫内膜肿瘤表现为错配修复缺陷（dMMR），其原因是 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 等 DNA 错配修复基因功能丧失。dMMR 肿瘤通常具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）和较高的突变负荷，这些特征使其对 pembrolizumab 和 dostarlimab 等免疫检查点抑制剂更敏感。
在 dMMR 病例中，MLH1 启动子高甲基化（hMLH1）可导致表观遗传性沉默，进而引起 MLH1 蛋白表达缺失；而 Lynch 综合征则由 MMR 基因的胚系突变所致。体细胞 MMR 突变同样可导致 dMMR。明确 dMMR 的病因是表观遗传性还是遗传性，是否会影响免疫治疗应答和生存结局，对于优化治疗策略和预后评估具有重要临床意义。
研究设计
本回顾性队列研究使用子宫内膜癌分子靶向治疗联盟（Endometrial Cancer Molecularly Targeted Therapy Consortium，ECMT2）数据库，纳入 2016 年至 2023 年初接受免疫检查点抑制剂治疗的 133 例晚期或复发性 dMMR 子宫内膜腺癌患者，所用药物为 pembrolizumab 或 dostarlimab。根据 dMMR 的基础原因，患者分为两组：（1）胚系或体细胞 Lynch 综合征突变组（gLS/sLS，n=34，25.6%）；（2）MLH1 启动子高甲基化组（hMLH1，n=99，74.4%）。
收集的人口学、临床和病理资料包括年龄、肿瘤分期和组织学类型、治疗方案、免疫治疗应答率、复发情况、无进展生存期（progression-free survival，PFS）以及总生存期（overall survival，OS）。主要终点为比较 gLS/sLS 组与 hMLH1 组的应答率和生存结局。
主要发现
两组患者在年龄、诊断时肿瘤分期、组织学亚型及其他临床特征方面均具有相似的基线特征，支持组间比较的有效性。整个队列的总体免疫检查点抑制剂应答率为 57.1%。两组应答率相近：gLS/sLS 组为 55.9%，hMLH1 组为 57.6%（p=0.90），差异无统计学意义。
生存分析显示，两组 2 年无进展生存率无显著差异：gLS/sLS 组为 68.0%，hMLH1 组为 59.0%（p=0.77）。同样，2 年总生存率在 gLS/sLS 组为 70.9%，在 hMLH1 组为 62.2%（p=0.55）。这些结果表明，无论 dMMR 的基础机制是遗传性 Lynch 综合征突变还是表观遗传性 MLH1 启动子高甲基化，都不会显著影响该患者群体对免疫检查点阻断的应答或生存结局。
专家点评
这些结果与当前越来越多的认识相一致，即无论病因如何，高肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性均可诱导强烈的抗肿瘤免疫反应。免疫检查点抑制剂的疗效在很大程度上似乎不受 dMMR 病因的影响。这一真实世界证据支持在包括以 MLH1 启动子高甲基化为特征、且占多数的 dMMR 子宫内膜癌患者中广泛使用免疫检查点抑制剂。
然而，本研究仍存在回顾性设计及潜在选择偏倚等局限。未来可通过更大样本量的前瞻性研究进一步验证这些发现，并探讨其他生物标志物是否有助于更精细地预测免疫治疗反应。此外，将分子分型与免疫微环境特征相结合，可能进一步改善治疗分层。
结论
这项大型多中心队列研究表明，从免疫检查点抑制后的应答和生存结局来看，MLH1 启动子高甲基化与 Lynch 综合征突变所定义的分子亚群在临床上具有同等疗效。该结果支持现行临床实践指南所倡导的 dMMR/MSI 检测用于指导免疫治疗决策，而无需在治疗决策时区分其遗传性或表观遗传性病因。
未来研究应进一步评估最佳联合治疗方案及耐药机制，以继续改善这一异质性疾病群体的预后。
资金来源与 ClinicalTrials.gov
本研究通过 ECMT2 联盟开展。文中未提供具体资助信息及临床试验注册信息。
参考文献
1. Borden LE, et al. MLH1 promoter hypermethylation and associations with survival outcomes: A real-world endometrial cancer molecularly targeted therapy consortium cohort study. Gynecologic Oncology. 2026;211:231-237.
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