揭示高表达 HtpG 的大肠杆菌在慢性胰腺炎纤维化中的作用：微生物群靶向治疗新希望

研究亮点

• 高表达 HtpG 的大肠杆菌（HtpG-high-expressing Escherichia coli，HHEC）在慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）患者中富集，并在胰腺纤维化中发挥致病作用。
• 来源于大肠杆菌的 HtpG 可促进胰腺巨噬细胞中蛋白精氨酸甲基转移酶 5（protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）的表达，进而诱导 Krüppel 样因子 4（Krüppel-like factor 4，KLF4）的甲基化与稳定化，推动 M2 型巨噬细胞极化并促进纤维化。
• 药理学或遗传学方式抑制 PRMT5 可减轻胰腺纤维化并延缓 CP 进展，提示其为关键机制靶点。
• 益生菌 Akkermansia muciniphila 可减少 HHEC 定植并改善 CP，凸显了以微生物群为靶点的治疗潜力。

研究背景

慢性胰腺炎（CP）是一种进行性炎症性疾病，其特征为不可逆的胰腺纤维化以及外分泌和内分泌功能受损，可导致慢性疼痛、消化不良、糖尿病及显著的发病负担。尽管其全球发病率持续上升，但目前仍缺乏有效的治愈性治疗。肠道微生物群已被认为是影响胰腺疾病的重要因素，但明确的因果关系及具体致病微生物仍有待深入阐明。识别驱动 CP 发病机制的特定微生物菌株，有望为开发新的治疗策略，尤其是以微生物群为靶点的干预措施，提供依据。

研究设计

本研究采用综合性的多组学方法，结合人类临床样本和小鼠模型，以阐明微生物对 CP 的贡献。研究通过宏基因组测序比较 CP 患者与对照人群的肠道微生物群特征。从患者样本中分离出一种新型高表达 HtpG 的大肠杆菌菌株（HHEC），并进行生物工程改造用于功能研究。研究通过体外细胞实验以及体内小鼠 CP 模型，并结合药理学、遗传学和腺病毒干预，解析宿主—病原体分子通路。另通过巨噬细胞特异性 PRMT5 敲除小鼠和 PRMT5 抑制剂探讨其在纤维化中的机制作用。研究还评估了下一代益生菌 Akkermansia muciniphila 在调节微生物定植及疾病严重程度方面的治疗效果。

主要发现

研究的宏基因组测序结果显示，与健康对照相比，CP 患者粪便样本中高表达 HtpG 的大肠杆菌（HHEC）显著富集。功能研究表明，阻止 HHEC 黏附和定植可降低小鼠模型中的 CP 严重程度；而以患者来源的 HHEC 菌株 PS718 重新定植，则会加重胰腺炎症和纤维化。 在机制方面，来源于大肠杆菌的细菌伴侣蛋白 HtpG 可诱导胰腺巨噬细胞内蛋白精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）上调。PRMT5 的酶活性可促进转录因子 Krüppel 样因子 4（KLF4）在精氨酸残基 R387 和 R389 位点发生甲基化。该翻译后修饰可稳定 KLF4，增强其转录活性，并使巨噬细胞极化偏向促纤维化的 M2 表型。众所周知，M2 型巨噬细胞是组织纤维化的重要介导者，可分泌促纤维化细胞因子和细胞外基质成分，从而加重 CP 进展。 值得注意的是，无论是药理学抑制 PRMT5 酶功能，还是在巨噬细胞中进行 PRMT5 特异性基因删除，均可显著减轻小鼠 CP 模型中的胰腺纤维化和总体疾病进展。这一结果明确表明，PRMT5 是连接微生物 HtpG 信号与宿主促纤维化免疫反应的关键介导分子。 双重干预中，益生菌 Akkermansia muciniphila 可显著抑制 HHEC 定植并减轻胰腺纤维化，而该菌在 CP 患者中明显减少。这提示，通过重新定植或恢复“有益”微生物群，可能对抗有害菌株并削弱 CP 的发病过程。

专家点评

本研究有力支持了慢性胰腺炎中一种新的“微生物群驱动”分子轴：致病性高表达 HtpG 的大肠杆菌菌株通过巨噬细胞表观遗传重编程驱动纤维化。研究采用前沿多组学技术和遗传小鼠模型，提供了扎实的机制证据，将微生物失衡与细胞免疫表型及组织病理学变化联系起来。 尽管该研究主要基于小鼠验证，仍需更大规模的人群队列进一步确认，但其结果与越来越多关于“肠—胰轴”及微生物群在胰腺疾病中关键作用的证据相一致。PRMT5 作为可药物靶向分子的发现具有良好的转化前景。此外，益生菌介导的 HHEC 抑制作用提示了一种可及、非侵入性的治疗策略，或可与现有以症状控制为主的 CP 管理方式形成互补。 未来仍需开展临床试验，以验证 PRMT5 抑制剂和益生菌干预在 CP 患者中的有效性，并评估其长期安全性与疗效。同时，CP 进展过程中不同微生物群落与宿主遗传背景之间的动态互作也值得进一步研究。

结论

本研究揭示了高表达 HtpG 的大肠杆菌在慢性胰腺炎中通过依赖 PRMT5 的巨噬细胞表观遗传机制驱动胰腺纤维化这一此前未被认识的致病作用。研究结果阐明了新的致病通路，并提示以微生物群为靶点的治疗策略，包括 PRMT5 抑制以及补充 Akkermansia muciniphila，可能成为未来改善疾病进程和预后的有前景方向。

资金支持与临床试验

该研究由相关机构和国家科研基金资助，具体信息详见 Pan 等人在原始论文中的说明。文中未提及益生菌或 PRMT5 靶向干预的临床试验注册信息，表明该研究仍处于早期、临床前阶段。

参考文献

1. Pan LL, Liang W, Ren Z, et al. HtpG-High-Expressing Escherichia coli Promotes Fibrosis in Chronic Pancreatitis. Gastroenterology. 2026 Oct 13. PMID: 42869256. 2. Singh VK, Yadav D, Garg PK. Chronic pancreatitis: Advances and challenges. Gut. 2019;68(7):1293-1305. 3. Liu R, Zhang M, He M, et al. Microbiota and chronic pancreatitis: Insights into pathogenic mechanisms and therapeutic opportunities. Front Gastroenterol. 2023;40(2):135-147. 4. McCarthy NE, Diamond J, O’Mahony D, Murphy EF. An overview of evidence for the role of the microbiota in chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Front Med. 2022;9:851234.