研究亮点
- 尽管对联合免疫治疗的应答相似，MASLD-HCC 与病毒性肝炎相关 HCC（V-HCC）的肠道微生物群构成仍存在明显差异。
- 粪便代谢组学谱显示存在共同的有益代谢物，尤其是乙酸等短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），其与持久的肿瘤应答相关。
- 粪便乙酸水平可独立预测两类 HCC 病因患者的总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。
- 上述结果提示，粪便乙酸有望成为优化 HCC 免疫治疗疗效的潜在生物标志物和治疗靶点。
研究背景
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中病毒性肝炎（乙型肝炎病毒［HBV］和丙型肝炎病毒［HCV］）以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）是其主要病因驱动因素。这两类疾病具有不同的肿瘤微环境和免疫图谱，反映了基础炎症与纤维化程度的差异。近年来，癌症治疗越来越依赖基于免疫检查点抑制剂的联合治疗，而此类方案已在 HCC 中显示出疗效。越来越多的证据表明，肠道微生物群可通过系统性免疫调节影响肿瘤免疫治疗应答；然而，微生物群、代谢组学与免疫治疗结局之间的相互作用仍未得到充分阐明，尤其是在不同 HCC 亚型中。Lee 等开展的这项研究，针对接受标准一线联合免疫治疗的 MASLD-HCC 与病毒性 HCC 患者，比对其肠道微生物与代谢组学特征，旨在识别可预测临床结局的共同或特异性特征。
研究设计与方法
这项前瞻性观察性研究纳入了 2021 年 1 月至 2024 年 4 月期间开始接受一线联合免疫治疗的 102 例晚期 HCC 患者。其中，病毒性肝炎相关 HCC（V-HCC）患者 77 例，MASLD-HCC 患者 25 例。治疗开始前采集粪便样本，进行全面的 16S rRNA 基因测序及靶向代谢组学分析，重点检测短链脂肪酸（SCFAs）及胆汁酸（如熊去氧胆酸［ursodeoxycholic acid, UDCA］）。同时检测血清细胞因子和趋化因子，以评估全身免疫状态。评估的临床终点包括持久肿瘤应答（durable response, DR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。研究将微生物群与代谢物数据与临床结局相关联，以识别具有预测价值的特征。
主要结果
不同 HCC 病因对应不同的肠道微生物群特征
MASLD-HCC 患者粪便中 Bacteroides ovatus、Kluyvera georgiana、Klebsiella oxytoca 和 Enterococcus faecium 的定植更为丰富。相较之下，V-HCC 患者则以 Bifidobacterium 属为主。这些差异凸显了不同疾病相关的肠道微生态改变，可能反映了代谢性肝损伤与病毒性肝损伤所塑造的宿主-微生物相互作用差异。
代谢组学特征及其与治疗应答的关联
与 V-HCC 相比，MASLD-HCC 患者有益代谢物水平较低，包括 SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸）以及 UDCA。在 MASLD-HCC 的应答者中，Mediterraneibacter gnavus ATCC 29149 的丰度增加，并伴随 SCFAs 和 UDCA 明显升高，提示一种有利于免疫治疗应答的“微生物群-代谢物”模式。V-HCC 的持久应答者同样表现为 Bifidobacterium 丰度较高，并伴随 SCFAs 富集。
粪便乙酸：共同的预测性生物标志物
最值得注意的是，粪便乙酸在 MASLD-HCC 与病毒性 HCC 两组中，均可作为持久应答、OS 和 PFS 的共同且显著的预测因子。治疗前粪便乙酸水平较高的患者，其生存结局明显更好——中位 OS 为 25.2 个月，而乙酸水平较低者为 11.3 个月；中位 PFS 为 15.3 个月，而另一组为 4.2 个月（各比较均为 p<0.001）。这一稳健关联提示，产乙酸的微生物群可增强免疫调节通路，从而提高免疫治疗疗效。
血清细胞因子与趋化因子相关性
尽管摘要未详细列出具体细胞因子数据，但将血清免疫标志物与微生物群及代谢组学分析相结合，为理解肠源性代谢物如何调控全身抗肿瘤免疫提供了机制线索。
专家点评
本研究提供了关键证据：虽然 MASLD-HCC 与病毒性 HCC 的肠道微生物群组成不同，但共同的有益代谢物——尤其是粪便乙酸——可稳定预测免疫治疗成功。该结果与近期文献相一致，即 SCFAs 可通过增强 T 细胞功能和调节髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）影响免疫检查点阻断疗效。值得注意的是，研究识别出与代谢物生成相关的疾病特异性菌群分类单元，提示未来有望开展个体化的微生物群靶向干预。其局限性在于观察性设计及 MASLD-HCC 样本量相对较小，仍需在更具多样性的队列中进一步验证。将粪便代谢组学作为生物标志物具有良好前景，但其临床转化仍需标准化。
结论
Lee 等的研究有力证明：在接受联合免疫治疗的 MASLD 相关及病毒性肝炎相关 HCC 患者中，尽管肠道微生物群谱存在差异，但可与共同的代谢组学特征并存。其中，粪便乙酸尤为突出，是与持久肿瘤应答及更佳生存结局相关的强效生物标志物，且不受 HCC 病因影响。这些发现推动了将微生物群与代谢物评估纳入免疫治疗应答预测的理念，并为通过调控肠道微生物群改善肿瘤学结局提供了新路径。未来仍需开展针对乙酸等微生物来源代谢物的前瞻性干预研究，以进一步优化 HCC 免疫治疗策略并改善患者预后。
基金资助与临床试验注册
据 Lee 等报道，该研究获得了来自学术及政府机构的相关资助，具体资助来源见原始发表文献。摘要中未提供具体临床试验注册号。
参考文献
1. Lee PC, Wu CJ, Hung YW, et al. Distinct gut microbiota but common metabolomic signatures between viral and MASLD HCC contribute to outcomes of combination immunotherapy. Hepatology (Baltimore, Md.). 2025 Jun;84(2):411-423. PMID: 40587824.
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