基因组特征揭示库欣病与静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的临床差异

研究要点

• 导致库欣病的功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤与静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤具有不同的遗传改变特征。
• USP8/USP48 突变在库欣病肿瘤中较为常见，并与较低的拷贝数变异及较好的术后结局相关。
• TP53/ATRX/DAXX 突变界定了静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的一个亚群，该亚群表现出较高的基因组不稳定性和侵袭性临床特征。
• 拷贝数变异水平与肿瘤侵袭性及预后密切相关，提示其可用于术后风险分层。

研究背景

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（corticotroph adenomas，CAs）是起源于促肾上腺皮质激素细胞并分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的垂体肿瘤。这类肿瘤主要表现为两种临床表型：一类是引起库欣病（Cushing disease，CD）的功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，其特征为明显的皮质醇增多症；另一类是静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（silent corticotroph adenomas，SCAs），虽然不产生激素过量的临床表现，但往往体积更大且侵袭性更强。尽管两者的临床差异显著，其驱动肿瘤行为分化及侵袭性的分子机制仍不清楚。阐明这些腺瘤的基因组和转录组基础，有助于提高诊断准确性、改进预后预测并优化治疗策略。

研究设计

本项综合性分子研究分析了来自34例患者的38个促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，其中包括CD和SCA病例。对肿瘤样本进行全外显子测序以识别体细胞突变，进行拷贝数变异（copy-number variation，CNV）分析以评估染色体不稳定性，并开展mRNA测序以描绘转录组改变。随后将分子数据与详细的临床特征、影像学表现及病理学特征整合，以构建对肿瘤生物学和行为的多维度认识。

主要发现

研究显示，CD与SCA肿瘤在基因组改变上存在明显差异。在分析的21个CD肿瘤中，10个（48%）携带USP8或USP48基因突变。这些突变与较低水平的CNV、影像学上较少侵袭性的肿瘤表型以及较高的术后缓解率相关。该CD亚群在转录组层面聚集在一起，证实其分子同质性较高且风险较低。 相反，在13个SCA中，有5个检测到TP53、ATRX或DAXX突变。这些肿瘤表现出显著更高的CNV负荷，提示存在明显的基因组不稳定性。临床上，这些肿瘤通常体积更大、影像学侵袭性更强，并与持续性或复发性疾病相关。值得注意的是，转录组分析在一例侵袭性肿瘤中识别出一种新的ATRX-FAM138A融合转录本，导致ATRX表达缺失——这一发现可能具有生物学和治疗学意义。 无监督转录组聚类将样本划分为4个不同的分子簇： – 簇1：以USP8/USP48突变型CD肿瘤为主，CNV较低，复发极少。 – 簇2：CD与SCA混合组成，CNV中等，行为非侵袭性。 – 簇3：USP8野生型CD肿瘤，异质性较高，但总体病程较为惰性。 – 簇4：高CNV肿瘤，富集TP53/ATRX/DAXX突变，表现出最强的侵袭性、持续性疾病和复发。 总体而言，在整个队列中，更高的CNV负荷与更具侵袭性的临床参数之间存在统计学显著相关性，支持将CNV评估作为潜在预后生物标志物。

专家点评

本研究揭示了促肾上腺皮质激素细胞腺瘤不同临床表型背后的分子异质性，将认识推进到超越单纯组织病理学和激素分泌谱的层面。CD中USP8/USP48突变的识别，与既往认知一致，即这些突变可增强表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路信号传导，从而导致ACTH过度分泌，同时肿瘤行为相对温和。相较之下，TP53/ATRX/DAXX突变与基因组不稳定性的关联，为侵袭性静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤提供了机制基础。 新发现的ATRX-FAM138A融合提示染色质重塑失调在肿瘤侵袭性中的作用，未来可能成为研究靶点。此外，将CNV与突变谱整合分析，或可改善术后风险分层，从而指导手术及辅助治疗决策。不过，由于样本量相对较小且研究为回顾性设计，仍需在更大规模的前瞻性队列中加以验证。

结论

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤包含生物学上不同的分子亚型，且与其迥异的临床行为密切相关。USP8/USP48突变型功能性腺瘤代表一类低风险群体，其基因组较为稳定且术后结局良好。相较之下，TP53/ATRX/DAXX突变型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表现出显著的基因组不稳定性、侵袭性临床特征及较差预后。将拷贝数变异分析与靶向突变谱分析相结合，有望成为一种新的个体化术后风险评估方法，并进一步优化这类复杂垂体肿瘤的管理流程。后续研究应阐明针对这些分子亚型的靶向治疗策略，以改善患者结局。

资金支持与临床试验

本研究获得与神经内分泌肿瘤研究相关的科研资助及机构支持。该分子特征研究未报告任何临床试验注册信息。

参考文献

1. Paes T, Zhang Q, Borges CO, Mohan DR, Vaz V, Soares BS, Carroll RS, Kaiser UB, Smith TR, Bi WL, Meredith D, Lerario AM, Abreu AP. Distinct genetic alterations drive Cushing disease vs silent corticotroph adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(11):3062-3074. doi:10.1210/clinem/dgab123 2. Lutje S, Dekkers OM, Roelfsema F, Biermasz NR, de Herder WW, Pereira AM. Silent Corticotroph Adenomas: A Systematic Review and Meta-analysis of Clinical Presentation and Outcome Compared to Cushing Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):6409-6423. doi:10.1210/jc.2019-00742 3. Sbiera S, Weigand I, Duscha A, et al. Genomic and transcriptomic profiling of aggressive silent corticotroph adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(4):e2097-e2113. doi:10.1210/clinem/dgab123