要点
- 明确纤维细胞（fibrocytes）是驱动 JAK2V617F 突变型骨髓纤维化中胶原生成的主要细胞。
- 在 Jak2V617F 小鼠模型中，pitavastatin 被证实可有效抑制纤维细胞增殖并减轻骨髓纤维化。
- pitavastatin 通过降低肿瘤性纤维细胞的 TGF-β1 生成，减少肌成纤维细胞扩增，提示造血系统纤维化驱动因素与间充质反应之间存在关联。
- 来自 JAK2V617F 突变型骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者外周血的纤维细胞同样对 pitavastatin 敏感，支持其转化应用潜力。
背景
骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是一种骨髓增殖性肿瘤，其特征为进行性骨髓（bone marrow，BM）纤维化、髓外造血、血细胞减少以及全身症状。JAK2V617F 突变是原发性和继发性 MF 中常见的驱动突变，可促进骨髓增殖和纤维化。传统观点认为，BM 纤维化主要源于细胞因子介导的反应性过程，即异常巨核细胞和血小板分泌 TGF-β1 等纤维化介质，促使间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）向肌成纤维细胞转化。然而，越来越多的证据提示，来源于造血系统的纤维细胞——即可表达 CD45 和胶原等标志物的单核细胞谱系细胞——可能是 MF 纤维生成的核心细胞。
尽管 JAK 抑制剂的治疗已取得进展，但纤维化逆转和贫血改善仍然具有挑战性，这凸显了开发直接靶向纤维化驱动细胞的新型抗纤维化策略的必要性。本综述总结了当前关于纤维细胞在 JAK2V617F 突变型 MF 中作用的认识，并评估了支持 pitavastatin 作为潜在抗纤维化药物的前临床证据。
主要内容
1. JAK2V617F 突变型 MF 中骨髓纤维化的细胞与分子发病机制
经典模式认为，细胞因子诱导 MSC 分化为产生胶原和纤维连接蛋白的肌成纤维细胞，这一过程主要受突变巨核细胞分泌的 TGF-β1 及其他促纤维化介质催化。然而，新的研究已将纤维细胞——一种来源于单核细胞、具有造血系来源特征并表达 CD45、胶原等标志物的细胞——明确为 MF 中细胞外基质沉积的重要参与者。
Uchida 等（Blood，2026）的研究定量显示，在 JAK2V617F 突变型 MPN 患者的 BM 活检中，纤维细胞约占胶原生成细胞的三分之二，贡献超过肌成纤维细胞。该发现重新塑造了 BM 纤维化的细胞学框架，突出了纤维细胞的主导作用。
2. 动物实验模型与靶向纤维细胞药物筛选
研究者采用可重现人类 MF 病理特征的 Jak2V617F 转基因小鼠，分离骨髓来源纤维细胞并进行高通量药物筛选。结果显示，statins，尤其是 pitavastatin，可在体外显著抑制纤维细胞增殖，提示其作为针对促纤维化造血细胞的创新治疗候选药物具有潜力。
这一高通量方法为筛选具有细胞特异性的抗纤维化药物提供了方法学进展，其价值超越了单纯的细胞因子调控。
3. pitavastatin 的体内疗效及机制认识
在 Jak2V617F 小鼠中给予 pitavastatin 后，纤维细胞计数及骨髓纤维化严重程度均明显下降，相关评估基于组织病理学分级和胶原定量分析。与此同时，贫血指标得到改善，提示造血功能出现恢复。
在机制层面，pitavastatin 可降低肿瘤性纤维细胞分泌 TGF-β1，干扰驱动肌成纤维细胞分化与扩增的旁分泌信号，从而同时减弱造血和基质两个区室的纤维化。这些发现提示，pitavastatin 具有双重抗纤维化作用，既可靶向上游纤维细胞，也可影响下游基质肌成纤维细胞。
4. 转化医学证据：人源纤维细胞与 pitavastatin 敏感性
从携带 JAK2V617F 突变患者外周血中分离的纤维细胞，在体外同样对 pitavastatin 诱导的增殖抑制表现出显著敏感性。该转化医学证据支持其潜在临床应用，并为进一步开展临床试验以评估其药效学作用、安全性和在人体 MF 中的疗效提供了依据。
5. 比较背景与新兴治疗格局
目前 MF 的抗纤维化治疗选择仍较有限。JAK 抑制剂（如 ruxolitinib）可缓解症状负担和脾大，但对纤维化逆转或贫血纠正的作用有限。针对 TGF-β 信号通路的药物虽已被探索，但由于系统性毒性，尚缺乏临床可行性。
pitavastatin 通过直接靶向促纤维化纤维细胞及其细胞因子输出，提供了一种基于机制的新型治疗策略，并且其良好安全性已在心血管适应证中得到确立。将 statins 重新用于 MF 治疗，符合药物再利用的趋势，有助于加快转化研究进程。
专家点评
将纤维细胞识别为 JAK2V617F 突变型 MF 的关键效应细胞，标志着从以 MSC/肌成纤维细胞为中心的模型，转向以造血细胞驱动纤维化的框架。这一认识强调了 BM 微环境中纤维生成过程的异质性与复杂性。
鉴于前临床研究已显示其兼具抗纤维化与改善血液学结局的双重潜力，pitavastatin 的转化前景颇具吸引力。然而，尽管小鼠数据令人鼓舞，仍需临床试验来评估剂量优化、基于分子突变状态的患者分层以及长期结局。
潜在局限性包括：需要明确 pitavastatin 对非纤维化造血及基质细胞功能的影响、潜在脱靶效应，以及其与既有治疗（如 JAK 抑制剂）的协同或拮抗作用。纤维细胞与肌成纤维细胞之间，尤其是通过 TGF-β1 信号通路所形成的相互作用，揭示了复杂的细胞间串扰，可能需要联合治疗策略。
此外，该研究加深了对突变造血克隆与细胞外基质重塑之间病理生理联系的理解，为 MF 中生物标志物开发和精准医学奠定了基础。
结论
最新证据已明确表明，纤维细胞是 JAK2V617F 突变型骨髓纤维化中骨髓纤维化的主要贡献者，这一发现挑战了既往的促纤维化认识。pitavastatin 作为一种再利用药物，展现出抑制纤维细胞增殖、降低 TGF-β1 介导的肌成纤维细胞扩增，并在前临床模型中改善骨髓纤维化和贫血的潜力。
这些结果提示，有必要进一步在携带 JAK2V617F 突变的 MF 患者中评估 pitavastatin，或可使治疗选择从单纯症状控制扩展到疾病修饰。未来研究应聚焦于大规模临床试验、分子机制阐释以及与多模式治疗方案的整合。
参考文献
- Uchida T, Shide K, Kameda T, Ozono Y, Kubuki Y, Tahira Y, Kamiunten A, Marutsuka K, Akizuki K, Karasawa M, Uehira Y, Ueno H, Yamaguchi H, Shimoda K. Fibrocytes drive JAK2V617F-mutated myelofibrosis: pitavastatin reverses marrow fibrosis and anemia. Blood. 2026;148(13):1723-1736. PMID: 42391645.
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