研究亮点
Derazantinib 是一种选择性 FGFR1-3 激酶抑制剂，在既往接受治疗、且携带 FGFR2 融合、突变或扩增的肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）患者中显示出具有临床意义的疗效。
FIDES-01 II 期研究显示，在 FGFR2 融合患者中，客观缓解率（objective response rate，ORR）为 22.3%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为 8.1 个月，该亚组的总生存期（overall survival，OS）超过 17 个月。
FGFR2 突变或扩增患者同样获得了疾病控制，3 个月无进展生存率为 63%，且安全性可耐受。
FGFR 抑制剂常见的同类不良事件包括高磷血症和干眼，且多为低级别；未报告 4 级或 5 级药物相关毒性。
研究背景
肝内胆管癌（iCCA）是一种侵袭性较强的胆道恶性肿瘤，尤其是在化疗进展后，晚期患者的治疗选择十分有限。近期分子特征分析发现，部分 iCCA 患者存在成纤维细胞生长因子受体 2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）异常，包括融合、突变和扩增，这些改变可作为 FGFR 抑制剂的可靶向分子。
现有 FGFR 抑制剂的疗效和安全性表现不一，因此亟需开发更有效、且不良事件可耐受的靶向治疗，以改善临床结局。
研究设计
FIDES-01 是一项开放标签、单臂、II 期临床试验，评估 derazantinib 在携带 FGFR2 异常的晚期、局部晚期或转移性 iCCA 患者中的安全性和疗效。入组患者均至少接受过 1 线既往化疗方案。该试验根据 FGFR2 改变类型分为两个亚研究：
- 亚研究 1：FGFR2 融合或重排患者（FGFR2F）。
- 亚研究 2：FGFR2 突变患者（FGFR2M）或扩增患者（FGFR2A）。
患者每日口服 derazantinib 300 mg，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或研究者决定停药。疗效通过影像学检查并依据 RECIST v1.1 标准由中心统一评估。
主要终点为：
- 亚研究 1：客观缓解率（ORR）。
- 亚研究 2：3 个月无进展生存率（PFS3）。
次要终点包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration of response，DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
主要结果
亚研究 1（FGFR2 融合）：
- 在 103 例可评估患者中，23 例出现部分缓解，ORR 为 22.3%（未提供 95% CI）。
- 疾病控制率（包括疾病稳定和缓解）为 75.7%。
- 中位 PFS 为 8.1 个月（95% CI，5.5～8.3 个月）。
- 中位 DOR 为 6.5 个月（95% CI，4.6～9.2 个月）。
- 中位 OS 达到 17.2 个月（95% CI，12.5～22.4 个月），提示具有较持久的临床获益。
亚研究 2（FGFR2 突变/扩增）：
- 3 个月无进展生存率为 63%（27/43 例），提示多数患者病情得到稳定控制。
- ORR 为 9.3%，包括 1 例完全缓解和 3 例部分缓解。
- 疾病控制率为 69.8%，与亚研究 1 相近。
- 中位 OS 为 11.9 个月（95% CI，8.4～15.9 个月），显示出一定疗效，但不如 FGFR2 融合病例明显。
安全性概况：
- 未报告 4 级或 5 级药物相关不良事件，提示总体安全性较好。
- 最常见的不良事件为药物相关高磷血症（38%，其中 3% 为 3 级）和干眼（36%）；高磷血症属于 FGFR 抑制的类效应。
- 较少见的毒性包括甲相关疾病（10%）、口腔炎（5%）、视网膜事件（5%）和手足红肿综合征（1%），多数为低级别且可管理。
专家点评
本研究为 derazantinib 作为 FGFR2 改变型 iCCA 治疗方案提供了重要数据，也为化疗失败后、预后通常较差的患者人群扩展了治疗选择。
其疗效结局，尤其是在 FGFR2 融合阳性肿瘤中，与 FGFR2 重排在 iCCA 发病机制中的致癌作用以及应用靶向激酶抑制剂的理论依据相一致。
尽管 FGFR2 突变或扩增患者的缓解率较低，但较高的疾病控制率提示 derazantinib 可能延缓该亚组疾病进展，值得进一步探索。
与其他 FGFR 抑制剂相比，derazantinib 具有较易管理的安全性和已证实的持久临床获益，因此可被视为 FGFR2 驱动型胆管癌的重要药物之一。
本研究的局限性在于其非随机、开放标签且无对照组设计，可能影响疗效结论的证据强度。后续长期随访和真实世界研究将有助于进一步确认其疗效持久性和耐受性。
结论
对于既往接受过化疗、且携带 FGFR2 融合、突变或扩增的晚期 iCCA 患者，derazantinib 可提供具有临床意义的疗效、持久的疾病控制以及可接受的毒性。
这些数据支持 derazantinib 作为 FGFR 抑制剂未使用过的 iCCA 患者的一种靶向治疗选择，也强调了胆道肿瘤中分子分层和个体化治疗策略的重要性。
未来仍需在更大规模的随机试验和比较性研究中进一步明确其最终临床定位及最佳患者选择标准。
资助与临床试验注册
本试验由产业方和/或学术机构资助，详见原始发表文献。临床试验详情及注册信息可通过所引 PubMed ID 查询。
参考文献
1. Borad MJ, Droz Dit Busset M, Javle MM, et al. A pivotal Phase 2 study of derazantinib for previously-treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 aberrations: FIDES-01. Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Oct 27. PMID: 42937546.
2. Abou-Alfa GK, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: the FIGHT-202 study. J Clin Oncol. 2020; 38(8): 2963-2972.
3. Arai Y, Totoki Y, Hosoda F, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma. Hepatology. 2014;59(4):1427-1434.
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