要点速览
- Dapirolizumab pegol 是一种聚乙二醇化抗 CD40 配体 Fab’ 片段，在标准治疗基础上应用后，可在 48 周时显著改善中重度系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）的疾病活动度。
- 大型、多国、随机、双盲、安慰剂对照的 PHOENYCS GO Ⅲ期试验显示，与安慰剂相比，dapirolizumab 在 British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment（BICLA）反应率方面更具优势。
- 药代动力学及暴露-反应模型结果支持：持续药物暴露对于维持临床应答十分重要。
- 既往 Ⅰ/Ⅱ期研究提示其安全性较好，未见血栓栓塞风险增加；而血栓栓塞风险正是以 CD40 配体为靶点治疗时已知的主要顾虑之一。
背景
系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的系统性自身免疫性疾病，具有慢性炎症、多器官受累以及临床表现和免疫病理高度异质等特点。尽管免疫抑制治疗和生物制剂治疗不断进展，中重度患者仍常出现病情加重和进行性器官损伤，提示亟需疗效和耐受性更优的新型靶向治疗。
CD40-CD40 配体（CD40 ligand，CD40L；又称 CD154）相互作用在 B 细胞激活、抗原呈递和促炎细胞因子产生中居于核心地位，是 SLE 中自身抗体生成及免疫复合物介导组织损伤的重要基础。因此，阻断 CD40L 的治疗策略一直被视为具有前景的免疫调节方案。然而，早期抗 CD40L 抗体因血栓栓塞事件等安全性问题而中止开发。Dapirolizumab pegol 是一种靶向 CD40L 的聚乙二醇化 Fab’ 片段，旨在在保留免疫调节效应的同时降低上述风险。
核心内容
Dapirolizumab pegol 在 SLE 中证据积累的时间线
首次人体试验与 Ⅰ 期研究
在一项 Ⅰ 期随机、双盲、单次给药、剂量递增研究中，研究者对 CDP7657（dapirolizumab pegol）的初始安全性、药代动力学（pharmacokinetics，PK）及免疫原性进行了评估；受试者包括健康志愿者和 SLE 患者（Lafite et al., Lupus 2015, PMID: 25784719）。研究显示其 PK 呈剂量比例关系，且未发生严重血栓栓塞事件或新的安全性信号，支持进一步开展临床开发。
Ⅰb/Ⅱa 期评估
一项为期 32 周的随机 Ⅰb 期试验（NCT01764594）评估了 dapirolizumab pegol 静脉重复给药在既往有抗双链 DNA 抗体或抗核抗体阳性病史的 SLE 患者中的效果（Ding et al., Ann Rheum Dis 2017, PMID: 28780512）。尽管样本量较小，该研究仍显示，与安慰剂相比，基于 BICLA 和 SLE Responder Index（SRI-4）评估的疾病活动度评分有所改善，并观察到与 CD40L 阻断一致的基因表达变化。未发现严重安全性问题。
Ⅱb 期剂量-反应研究
RISE 试验（NCT02804763）是一项 Ⅱb 期随机、安慰剂对照研究，针对中重度活动性 SLE 成年患者评估了 dapirolizumab pegol 的多个剂量（6、24、45 mg/kg）（Isenberg et al., Rheumatology Oxford 2021, PMID: 33956056）。尽管以 24 周时 BICLA 应答率建立剂量-反应关系这一主要目标未能正式达成，但所有治疗组相较安慰剂均显示出临床和免疫学改善。其安全性特征仍然较佳，严重不良事件发生率较低。
人群药代动力学与暴露-反应分析
2023 年的一项研究（Franklin et al., J Clin Pharmacol 2023, PMID: 36453450）对 dapirolizumab pegol 的 PK 特征及暴露-反应关系进行了建模。结果提示其药代动力学具有剂量比例特征，与聚乙二醇化抗体片段相一致。持续的血浆药物浓度与维持 BICLA 应答相关，强调了连续给药对于获得最佳临床结局的必要性。
PHOENYCS GO Ⅲ期试验
发表于《The Lancet》的里程碑式 Ⅲ期 PHOENYCS GO 试验（NCT04294667）（Lafita et al., 2026, PMID: 42214397）纳入了来自 25 个国家 177 个中心的 321 例中重度活动性 SLE 患者。患者在 48 周内接受静脉注射 dapirolizumab pegol 24 mg/kg 或安慰剂，每 4 周 1 次，并同时接受标准治疗。主要终点为第 48 周 BICLA 应答，dapirolizumab 组应答率为 50%，安慰剂组为 35%（p=0.011），主要终点达到预设标准。治疗组安全性亦较为有利：严重不良事件发生率更低（10% vs. 15%），超敏反应和严重感染发生率均较低。治疗组中虽出现 1 例心肌梗死和 1 例死亡（坏疽相关脓毒症），但均属孤立事件。上述结果为在常规治疗基础上加用 dapirolizumab pegol 以改善 SLE 疾病控制提供了有力证据。
机制认识与转化意义
Dapirolizumab pegol 通过选择性阻断 CD40L，干扰 B 细胞激活、T 细胞共刺激以及树突状细胞成熟等关键通路，同时又不至于完全耗竭免疫细胞。这种靶向免疫调节有望在减轻 SLE 病理过程中自身抗体生成及炎症级联反应的同时，避免过度广泛的免疫抑制。PEG 化可延长其血浆半衰期，使其具备每月给药的可行性，并有助于提高治疗依从性和维持持续免疫控制。
专家点评
这些研究共同表明，针对 CD40-CD40L 轴的 SLE 治疗范式正在不断发展，并逐步克服了早期抗 CD40L 抗体所面临的安全性限制。PHOENYCS GO Ⅲ期试验证实 dapirolizumab pegol 是一种前景良好的生物制剂辅助治疗，可作为标准方案的有益补充，在 1 年时带来具有临床意义的疾病活动度改善，且安全性可接受。
当前 SLE 治疗指南，包括 EULAR 和 ACR（2020 更新）相关建议，均强调除传统免疫抑制剂和糖皮质激素之外，还需要靶向生物制剂。尽管 belimumab 和 anifrolumab 等药物已获批准，dapirolizumab pegol 具有不同的作用机制，或可使难治性或中重度患者获益，尤其适用于标准治疗控制不足者。
其局限性包括试验人群以女性为主，这虽符合 SLE 的流行病学特征，但仍有必要在更广泛的人群中进一步验证。长期安全性，尤其是血栓栓塞风险，以及真实世界有效性，仍需通过上市后监测和登记研究进一步明确。此外，能够预测应答的生物标志物也有助于优化患者选择。
结论
Dapirolizumab pegol 代表了 SLE 治疗的一种新型且有效的策略。分阶段临床试验证实，其最终在 Ⅲ期研究中取得阳性结果，可在 48 周时改善疾病活动度。其良好的安全性与机制学特征支持其进一步纳入 SLE 治疗路径。后续研究应重点关注长期疗效、安全性，以及识别最可能获益的患者。
参考文献
- Lafita FR, Schattner A, ACP Journal Club Editorial Team at McMaster University. In SLE, adding dapirolizumab pegol vs. placebo to usual care improved disease activity at 48 wk. Ann Intern Med. 2026 Sep 1;179(9):JC106. PMID: 42673588
- Lafita FR, et al. Efficacy and safety of the CD40 ligand inhibitor dapirolizumab pegol in systemic lupus erythematosus (PHOENYCS GO): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2026 Jun 6;407(10545):2291-2304. PMID: 42214397
- Franklin J, et al. Population Pharmacokinetics and Exposure-Response for Dapirolizumab Pegol From a Phase 2b Trial in Patients With Systemic Lupus Erythematosus. J Clin Pharmacol. 2023 Apr;63(4):435-444. PMID: 36453450
- Isenberg D, et al. Phase 2, randomized, placebo-controlled trial of dapirolizumab pegol in patients with moderate-to-severe active systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2021 Nov 3;60(11):5397-5407. PMID: 33956056
- Ding L, et al. Repeated administration of dapirolizumab pegol in a randomized phase I study is well tolerated and accompanied by improvements in disease activity in SLE. Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76(11):1837-44. PMID: 28780512
- Lafita FR, et al. First-in-human trial of the safety, pharmacokinetics and immunogenicity of a PEGylated anti-CD40L antibody fragment (CDP7657) in healthy individuals and patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2015 Sep;24(10):1045-56. PMID: 25784719
