重点提示
- 研究确认了一种新的胰腺疾病，命名为“纤毛源性胰病（ciliogenic pancreatopathy）”，其与包括 NPHP3 和 HNF1B 在内的纤毛相关基因突变有关。
- 这一发现将胰腺外分泌功能障碍纳入纤毛病（ciliopathies）的疾病谱，而纤毛病传统上主要与肾脏和肝脏表现相关。
- 携带 Nphp3 突变的小鼠模型可出现具有特征性的胰腺腺泡萎缩、脂肪细胞浸润以及分泌小管微囊性改变，反映了人类疾病表型。
- Dixon-MRI 等先进影像技术显示，受累患者的胰腺脂肪含量增加，提示其可能成为诊断生物标志物和治疗监测工具。
研究背景
胰腺通常并不被认为是纤毛病的主要靶器官。纤毛病是一组由纤毛功能异常引起的遗传性疾病，常表现为肾囊性疾病、肝纤维化及其他系统性并发症。然而，来自纤毛相关基因敲除小鼠模型的最新证据显示，胰腺亦可受累，其特征为腺泡萎缩和脂肪浸润，这一现象被称为脂肪性胰腺病变（adipopancreatosis）。这提示纤毛功能障碍与胰腺外分泌疾病之间可能存在此前被低估的关联。深入理解这一关系对于全面临床评估至关重要，尤其是在伴有肾脏和胰腺异常的综合征性表现儿童中。
研究设计
本研究采用多层级策略，整合临床遗传学分析、先进影像学检查和动物模型。研究者分析了341例儿童期起病并存在胰腺异常的患者队列，对 HNF1B 和 NPHP3 等纤毛相关基因突变进行筛查。与此同时，研究团队构建了新的小鼠模型，包括条件性 Nphp3 失活模型以及携带与已识别人类变异相对应突变的模型。患者胰腺脂肪含量采用 Dixon-MRI 进行定量；该磁共振成像技术可区分脂肪与水信号，从而以无创方式评估胰腺内脂肪浸润。
主要发现
研究在同时存在肾功能障碍和胰腺异常的患者中，发现了纤毛相关基因 HNF1B 和 NPHP3 的突变。这些突变与胰腺脂肪沉积增加及结构改变相关。Nphp3 缺失小鼠模型重现了上述发现，出现明显的胰腺腺泡萎缩及脂肪细胞积聚，即所谓脂肪性胰腺病变（adipopancreatosis）。值得注意的是，胰腺内脂肪细胞呈现出类似白色脂肪细胞的表型，且很可能来源于间皮来源的成纤维细胞，提示脂肪浸润可能存在新的细胞学途径。
对胰腺导管纤毛的进一步分析显示，突变小鼠的纤毛数量减少且纤毛长度异常，强调了纤毛功能障碍对胰腺结构的直接影响。尤其值得关注的是，分泌小管——这一过去未被充分重视、位于腺泡细胞之间及内部的微细结构——呈现微囊性形态改变，提示其可能是与纤毛相关基因突变相伴随的一种新型形态学标志。
受累患者的 Dixon-MRI 显示，与对照相比，胰腺脂肪含量显著升高，从而强化了小鼠模型结果的转化医学意义。携带 HNF1B 和 NPHP3 突变的患者均可观察到上述特征，表明存在一种明确的纤毛源性胰腺表型。
专家点评
这项具有开创性的研究通过将胰腺明确为此前被忽视的靶器官，扩展了纤毛病的表型谱。脂肪性胰腺病变（adipopancreatosis）和分泌小管微囊性改变的发现令人关注，提示纤毛缺陷可能通过导管纤毛异常以及间皮向脂肪细胞分化失调等机制，破坏胰腺外分泌稳态。
临床医生和研究人员需要认识到，已知携带纤毛病相关突变的患者，尤其是影响 HNF1B 和 NPHP3 的突变患者，可能存在胰腺外分泌功能不全的风险。这一认识具有重要临床意义，特别适用于合并肾脏疾病或接受肾移植的患者，因为胰腺功能不全可能加重疾病负担，或使移植后的结局更加复杂。
尽管本研究同时采用了人类临床数据和精细的小鼠模型，证据较为充分，但仍存在一定局限性，包括已识别突变较为罕见，以及需要更大规模的纵向队列来评估疾病进展和治疗干预效果。此外，仍有必要开展机制研究，以阐明纤毛功能障碍与成纤维细胞转化及胰腺脂肪生成之间的详细分子通路。
结论
纤毛源性胰病（ciliogenic pancreatopathy）的识别，拓展了我们对纤毛病作为累及胰腺外分泌系统的多系统疾病的认识。对于管理携带纤毛病相关突变、尤其是合并肾脏疾病患者的临床医生，应主动评估胰腺功能，以识别共存的胰腺外分泌不足。及早识别并处理，可能通过个体化胰酶替代治疗和随访监测改善患者预后。
未来研究应致力于阐明这一新型胰腺表型背后的确切分子机制，探索潜在治疗靶点，并建立标准化诊断标准。这一发现强调了对携带纤毛病相关基因缺陷患者实施整合性的多学科协作诊疗的重要性，相关学科包括肾内科、消化内科和遗传学。
资金来源与 ClinicalTrials.gov
参考文章未注明资金来源及临床试验注册信息。
参考文献
Rajput M, Flasse L, Porée E, et al. Ciliogenic pancreatopathy reveals a link between ciliopathies and exocrine pancreatic disease. Gut. 2026 Aug 18. PMID: 42613169. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42613169/
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