亮点
– 贝索特格拉斯特，一种口服双重αvβ6/αvβ1整联蛋白抑制剂，在PSC和肝纤维化患者中耐受良好，不良事件为轻度至中度。
– 探索性药效动力学标志物，包括ELF评分和MRI参数，显示与安慰剂相比，贝索特格拉斯特组纤维化进展减少或改善。
– 该试验支持针对整联蛋白介导的TGF-β激活作为PSC的一种新治疗策略。
– 需要进一步研究以确认临床疗效和长期安全性。
研究背景和疾病负担
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是胆管进行性炎症和纤维化，导致胆道狭窄、门脉高压，最终发展为肝功能衰竭或胆管癌。尽管具有显著的发病率和死亡率，但PSC的病因仍不明确，目前没有批准的药物可以有效阻止或逆转疾病进展。对于安全有效的干预措施来减缓纤维化并改善PSC患者的预后存在巨大需求。
最近的研究表明，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路通过表达在胆管上皮细胞和肝星状细胞上的αvβ6和αvβ1整联蛋白激活，是纤维化生成的关键驱动因素。贝索特格拉斯特（PLN-74809）是一种口服小分子抑制剂，选择性地靶向αvβ6和αvβ1整联蛋白，旨在破坏TGF-β激活及随后的纤维化级联反应。INTEGRIS-PSC二期试验旨在评估贝索特格拉斯特在PSC和肝纤维化患者中的安全性、耐受性和探索性药效动力学。
研究设计
INTEGRIS-PSC是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围的二期研究，共纳入117名确诊为PSC且有肝纤维化证据的参与者。参与者按3:1的比例分配接受每日一次口服贝索特格拉斯特或匹配的安慰剂，分为三个剂量组：
- 第一部分：40毫克贝索特格拉斯特对安慰剂，为期12周（n=22和7分别）
- 第二部分：80毫克、160毫克剂量对安慰剂，为期12周（n=21、21和10分别）
- 第三部分：320毫克剂量对安慰剂，最长40周（n=27和13分别）
主要终点是安全性，通过治疗出现的不良事件（TEAEs）的发生率进行评估。次要探索性药效动力学终点包括生化标志物（碱性磷酸酶）、增强型肝纤维化（ELF）评分、特定新表位的III型胶原蛋白N端前肽（PRO-C3）、肝硬度测量（瞬时弹性成像）、使用钆塞酸盐对比剂的磁共振成像（MRI），以及使用瘙痒数字评分量表评估的患者报告的瘙痒严重程度。
关键发现
安全性和耐受性：在所有剂量组中，贝索特格拉斯特耐受良好，总体TEAEs发生率与安慰剂相似（72.7% vs. 70.0%）。大多数不良事件为轻度至中度，包括胃肠道症状和疲劳。重要的是，未报告与研究药物相关的严重不良事件。
药效动力学效应：在12周时，接受贝索特格拉斯特治疗的参与者在与纤维化生成和肝功能相关的多个探索性标志物方面表现出数值上的减少或改善，而安慰剂组则无此变化。ELF评分和PRO-C3水平均显示出稳定或减少的趋势，这些指标反映了纤维化活动和细胞外基质重塑的情况。
使用钆塞酸盐增强MRI的影像学评估显示，在12周时，肝纤维化和功能参数有有利的变化，这种变化在最高剂量（320毫克）组的24周时持续甚至有所改善。
肝硬度测量也提示活性治疗组的纤维化进展较少；然而，这些发现是探索性的，受到样本量和研究时间的限制。
患者报告的瘙痒评分基本保持不变，表明在研究期间瘙痒症状无显著改善或恶化。
专家评论
INTEGRIS-PSC试验为在PSC中靶向αvβ6和αvβ1整联蛋白的耐受性和潜在抗纤维化活性提供了有希望的见解，这是一种对药物干预极为抵抗的疾病。通过抑制整联蛋白介导的TGF-β激活，贝索特格拉斯特解决了肝纤维化的一个关键病理机制。
虽然本研究的主要目标是安全性和探索性药效动力学而非确定性疗效，但生物标志物稳定化和MRI纤维化相关参数改善的趋势令人鼓舞。然而，相对较短的治疗持续时间、较小的样本量和缺乏组织学终点限制了关于临床获益的明确结论。
未来更大规模、更长时间的随机试验需要纳入临床终点，如肝功能、进展为肝硬化的风险、移植需求和生活质量评估。非侵入性纤维化生物标志物和先进成像技术的整合对于评估PSC的治疗反应仍然至关重要。
结论
在涉及PSC和肝纤维化患者的二期研究中，贝索特格拉斯特展示了良好的安全性。早期药效动力学数据表明，双重抑制αvβ6和αvβ1整联蛋白可能通过调节TGF-β信号通路减缓PSC中的纤维化进展。这项研究支持进一步研究整联蛋白靶向疗法作为PSC的一种新型疾病修饰策略，解决了一个迫切的临床需求。未来需要严格的大规模试验来确立长期疗效及其对临床有意义结局的影响。
资助和ClinicalTrials.gov
本研究由Pliant Therapeutics, Inc.资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04480840。
参考文献
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- Rothstein KD, Kim WR. 原发性硬化性胆管炎的治疗：重点在于纤维化生成和免疫调节。Clin Liver Dis. 2023；17(2):89-103。
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