研究要点
- Aficamten可改善有症状非梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者的舒张功能，并改变左心室容量。
- 至第36周可观察到左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）显著下降及超声心动图舒张参数改善，且该效应可持续至最长72周。
- Aficamten的治疗获益不仅限于降低左心室流出道梗阻，还可改善心肌内在功能障碍。
- 即使在治疗滴定开始后的2周内，也可见心脏结构和功能的早期、剂量依赖性有益变化。
研究背景
肥厚型心肌病是一种常见的遗传性心脏疾病，其特征为左心室肥厚且无其他明确病因。梗阻性HCM以动态性左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻为特征，而一部分患者表现为非梗阻性疾病，此类患者几乎不存在或仅有轻度梯度升高。这些患者常出现呼吸困难、运动耐量下降以及射血分数保留型心力衰竭等症状，主要与舒张功能障碍和心肌结构异常有关。
Aficamten是一种新型、选择性心肌肌球蛋白抑制剂，可调节心肌收缩力。既往研究，尤其是在梗阻性HCM中，已表明肌球蛋白抑制剂可降低病理性高收缩状态和LVOT梯度，从而改善功能状态和生活质量。然而，Aficamten对非梗阻性HCM患者心脏结构与功能的影响仍未完全阐明；鉴于治疗选择有限，这一问题具有重要未满足临床需求。
研究设计
ACACIA-HCM试验（NCT06081894）是一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照研究，旨在评估Aficamten用于有症状非梗阻性肥厚型心肌病成年患者的疗效。共有517例患者纳入随机分组，且其LVEF保留（平均68%）并伴舒张功能受损，按1:1分配接受Aficamten或安慰剂治疗，Aficamten剂量为5～20 mg，并根据LVEF进行滴定调整，治疗最长可达72周。
主要分析聚焦于第36周及治疗结束时（最长72周）超声心动图参数的变化。采用线性回归模型，并对基线超声心动图数值、心腔内梗阻存在与否以及基线心房颤动进行校正，以估计治疗效应。
主要结果
左心室射血分数和容量：至第36周，与安慰剂相比，Aficamten使LVEF显著降低，平均差值为-4.6%（95% CI：-5.5～-3.6；P<0.001）。与此同时，左心室舒张末期容积和收缩末期容积增加，提示其具有有利的心室重构效应。
舒张功能参数：舒张功能指标，尤其是侧壁和室间隔e’速度，在Aficamten治疗下于第36周显著改善，并持续至治疗结束；第36周时两者的平均增幅分别约为0.9和0.7 cm/s（均P<0.001）。此外，反映左心室充盈压的室间隔E/e’比值在治疗结束时改善了-1.4个单位（P<0.001）。
右心血流动力学和左心房大小：峰值三尖瓣反流速度与肺动脉压力相关，在第36周下降10.4 cm/s（P=0.030），且在研究结束时仍维持改善。尽管左心房容积指数在第36周未达到统计学显著性，但治疗结束时观察到下降趋势（-1.7 mL/m2；P=0.022），提示其可能有助于左心房重构。
剂量-反应关系与早期起效：Aficamten的递增剂量与左心室结构及舒张参数的逐步改善相对应，且在治疗滴定开始后仅2周即已可见有益变化的证据。
安全性与耐受性：尽管本分析未对安全性作详细展开，但ACACIA-HCM既往报告提示，Aficamten总体耐受性良好，其安全性特征与药物作用机制一致。
专家点评
这项来自大型Ⅲ期试验的探索性超声心动图分析，为Aficamten除降低LVOT梯度之外的治疗作用提供了重要机制学证据。舒张功能参数、左心室容量及右心压力的改善，从生物学上支持了其在非梗阻性HCM患者中观察到的症状获益；而这一人群传统上长期缺乏有效药物治疗。
超声心动图改变的一致性和早期出现，提示Aficamten可能具有直接的心肌效应，机制可能涉及肌小节收缩力调节及舒张动力学改善。这些数据进一步强化了当前不断演进的观点：即使在无梗阻的情况下，靶向心肌能量代谢和收缩功能也可改善HCM的病理生理过程。
研究局限性包括分析的探索性性质，以及仅依赖超声心动图参数而缺乏侵入性血流动力学验证。LVEF下降和左心室容量增加的长期后果仍需进一步研究，以排除潜在的不良重构。
结论
Aficamten为有症状非梗阻性肥厚型心肌病带来了一项具有前景的治疗进展，可显著改善超声心动图所示的舒张功能和左心室重构指标。这些发现拓展了心肌肌球蛋白抑制剂在梗阻性表型之外的临床应用价值，并提示其机制学获益可能转化为更好的患者结局。
后续研究及更长期随访将有助于明确这些效应的持久性，以及其对这一复杂患者群体发病率和死亡率的影响。
资金来源与临床试验注册
ACACIA-HCM试验由Aficamten的生产厂家资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT06081894。
参考文献
- Hegde SM, Wang X, Bhatia A, et al. Effect of Aficamten on Cardiac Structure and Function in Patients with Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. Published 2026 Aug 29. PMID: 42667274.
- Olivotto I, Maron MS, Adabag AS, et al. Obstructive hypertrophic cardiomyopathy: treatment options and advances in therapies. Circulation. 2021;143(8):725-738.
- Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, et al. A Small-Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Suppresses Hypertrophic Cardiomyopathy in Mice. Science. 2016;351(6273):617-621.
- Heitner SB, Jacoby D, Lester SJ, et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. N Engl J Med. 2020;382(17):1677-1685.
