研究亮点
• 新型口服 RXFP1（Relaxin family peptide receptor 1，relaxin 家族肽受体1）激动剂 AZD5462 在慢性心力衰竭（HF）患者中耐受性良好。
• 在射血分数降低（≤35%）的患者中，AZD5462 20 mg 组左心室收缩末期容积指数（ESVi）呈改善趋势，提示其可能具有逆转心脏重构的潜力。
• 在射血分数中间范围（41%–55%）的患者中，AZD5462 在所有测试剂量下均可显著降低体循环血管阻力指数（SVRi）。
• 这些血流动力学效应支持进一步开展更大样本、更长疗程的临床试验，以明确其临床获益。
研究背景
慢性心力衰竭（HF）是全球重要的健康负担之一。尽管指南指导药物治疗不断进步，HF 仍具有较高的发病率和死亡率。HF 的病理生理学主要包括心肌收缩功能受损和不良心脏重构，且常伴随体循环血管阻力升高，进一步增加心脏负荷并加重症状。靶向血管张力并促进逆转性重构的药物，可能改善预后。
RXFP1（Relaxin family peptide receptor 1，relaxin 家族肽受体1）因其血管舒张作用、降低后负荷、改善器官灌注以及潜在逆转病理性心脏重构的能力，已成为一个颇具前景的治疗靶点，前临床模型亦提示了上述作用。既往静脉给药 relaxin 肽已显示血流动力学获益，而可口服的选择性 RXFP1 激动剂 AZD5462 则为慢性管理提供了更具实用性的选择。
研究设计
LUMINARA 是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的 2 期试验，在接受最佳药物治疗的慢性 HF 成年患者中，评估每日一次口服 AZD5462 的疗效与安全性。
研究纳入两个不同队列：A 队列包括 235 例有症状 HF 且左心室射血分数（LVEF）≤35% 的受试者；B 队列包括 140 例 LVEF 为 41%–55% 的受试者。受试者按 1:1:1:1 随机分配至安慰剂组或 AZD5462 20 mg、80 mg、360 mg 每日一次治疗，疗程 24 周。
主要终点按队列分别设定：A 队列的主要终点为左心室收缩末期容积指数（ESVi）的变化，该指标用于衡量左心室重构；B 队列的主要终点为体循环血管阻力指数（SVRi）的变化，反映血管张力。
主要结果
研究人群的平均年龄分别为 A 队列 65 岁、B 队列 70 岁，男性占多数（分别为 88% 和 69%）。背景 HF 治疗较为全面，且符合指南推荐，因此结果具有较好的现实临床意义。
耐受性与安全性：AZD5462 在所有剂量下均耐受良好，与安慰剂相比，不良事件无显著差异，提示其适合长期使用，安全性特征较为有利。
A 队列（LVEF ≤35%）：AZD5462 20 mg 组在第 25 周时，ESVi 较安慰剂校正后的平均降幅为 -5.4 mL/m2（95% CI，-10.9 至 0.1；P=0.054），接近统计学显著但未达到显著性。80 mg 和 360 mg 剂量未见 ESVi 的明确剂量反应关系。左心室重构逆转的趋势令人鼓舞，与前临床研究中 RXFP1 介导的有益心肌效应相一致。
B 队列（LVEF 41%–55%）：AZD5462 在所有测试剂量下均可于第 25 周显著降低 SVRi，与安慰剂相比差异有统计学意义（均 P<0.05），表明其具有有效的血管舒张和后负荷降低作用。这些血流动力学改善可能转化为症状获益，尤其适用于治疗选择仍有限的射血分数中间范围患者。
尽管该 2 期试验未报告临床结局数据（如住院或死亡），但上述血流动力学改善作为有意义的替代终点，支持进一步开发。
专家点评
AZD5462 代表了一种新的药理学策略，即通过激活 relaxin 受体通路，针对 HF 病理生理的多个环节发挥作用。LUMINARA 试验设计严谨，并同时纳入射血分数降低和射血分数中间范围两类人群，弥补了 HF 治疗领域的重要空白。
尽管结果显示出积极趋势，A 队列中 ESVi 未达到统计学显著获益，以及样本量相对有限，均限制了结论的确定性。ESVi 未呈现典型剂量反应关系，也提示仍需进一步探索最佳给药策略与患者筛选标准。
在 LVEF 中间范围患者中观察到体循环血管阻力显著下降，提示 AZD5462 可能有益于调节血管功能，并可与现有治疗形成互补。鉴于受试者，尤其是 A 队列，已接受较为全面的 HF 治疗，因此其额外的血流动力学改善尤具意义。
未来更大规模、随访更长的试验应纳入死亡率、HF 住院、运动耐量和生活质量等临床终点，以证实其临床获益。与此同时，探索重构和内皮功能分子标志物的机制研究，或可阐明其生物学效应。
结论
LUMINARA 试验表明，每日一次口服 relaxin 受体激动剂 AZD5462 在不同左心室功能范围的慢性 HF 患者中均安全、耐受性良好。观察到的有利血流动力学效应——在射血分数降低患者中呈现心脏重构逆转趋势，在射血分数中间范围患者中显著降低体循环血管阻力——支持进一步研究 AZD5462 作为一种潜在新型 HF 治疗方案的可能性。
要明确 AZD5462 在改善慢性心力衰竭患者预后中的治疗价值，仍需开展样本量更大、统计效能充分、随访更长且包含临床终点的研究。
研究资助与 ClinicalTrials.gov
LUMINARA 试验（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT06299826）在 10 个国家的 57 个研究中心开展。现有摘要未提供资助来源细节，但推测与参与 AZD5462 开发的学术和/或制药赞助方有关。
参考文献
Januzzi JL, Rosenmeier JB, Ely Pizzato P, et al. Oral Relaxin Receptor Agonist AZD5462 in Participants With Chronic Heart Failure: Primary Results From the LUMINARA Trial. Circulation. 2026 Aug 30. PMID: 42668430. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42668430/
Samuel CS, Bathgate RA, Zhao C, et al. Relaxin family peptides and their receptors: new targets for the treatment of cardiovascular and fibrotic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):147-162.
Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos G, et al. Mid-range ejection fraction heart failure: pathophysiology, diagnostics and treatment. Eur J Heart Fail. 2020;22(10):1546-1565.
